• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1992005165A1
    申请号:PCT/JP1991/001227
    申请日:1991-09-13
    公开日:1992-04-02
    发明作者:Masato Inazu；Yoshiyuki Miyata；Toshihiro Morimoto；Takeshi Yamamoto；Yuji Yoshiko；Kazunori Harada；Yoshiharu Momota；Masayuki Yanagi；Ryoko Yokota；Tetsuo Katoh；Takayuki Namiki；Makoto Kimura；Nobuyuki Kawakatsu
    申请人:Pola Chemical Industries, Inc.；
    IPC主号:C07D295-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 発明の名称
    [0003] ジフユニルピぺラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬
    [0004] 技術分野
    [0005] 本発明は、 強力なカルシゥム拮抗作用を有する新規なジフエ二ルビペラジン誘 導体又はその塩、 及びこれを舍有する各種の循環器系疾患の治療及び予防に利用 することのできる循環器用薬に関する。
    [0006] 背景技術
    [0007] 従来、 循環器系疾患の治療や予防の目的で様々な薬物が開発され、 臨床におい て使用されている。 このうち、 カルシウム拮抗薬は、 心筋や血管平滑筋の細胞膜 興奮に伴うカルシウムイオンの細胞内への流入を特異的に阻止し、 これらの筋肉 の収縮を抑制し、 血管を拡張させる。 従って、 カルシウム拮抗薬は高血圧症、 狭 心症、 脳血流障害などの治療及び予防に有用なことから注目されている。
    [0008] 斯かるカルシウム拮抗薬の代表的なものとしては、 脳循環改善薬として臨床応 用されているフルナリジンや末梢血管拡張剤として臨床応用されているシンナリ ジン等が存するが、 更に新規で副作用の少ないカルシウム拮抗作用を有する薬剤 の開発が望まれている。
    [0009] 従って、 本発明の目的は優れたカルシウム拮抗作用を有し、 医薬として有用な 新規化合物、 及びこれを舍有する循環器用薬を提供することにある。
    [0010] 斯かる実情において、 本発明者らは鋭意研究した結果、 後記一般式 （1 ) で表 わされる新規なジフエ二ルビペラジン誘導体又はその塩が従来使用されるフルナ リジンやシンナリジンに比して強いカルシウム拮抗作用を有し、 かつ毒性も低く 安全性が高く、 循環器用薬として広く利用できることを見出し、 本発明を完成し « o
    [0011] 発明の開示
    [0012] 本発明は次の一般式 （ 1 )
    [0013] 〔式中、 R1及び R2は同一か又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 ハロゲ ン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 水酸基、 エステル化 されていてもよいカルボキシル基又はトリフルォ πメチル基を示し、 R3は氷素原 子、 了ルキル基、 了ラルキル基、 ァシル基、 ニトロ基又はエステル化されていて もよいカルボキシメチル基を示し、 Arは 1〜 3個のハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 了リールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァシル基、 氷酸基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置 換スルホニル基、 了リール基、 トリフルォ Dメチル基が置換していてもよいフエ
    [0014] Γ
    [0015] ニル基又はナフチル基を示し、 Ζはィォゥ原子又は - Ν- (R4は水素原子、 アルキ ル基、 了ラルキル基、 ァシル基、 了リール基、 置換スルホニル基又はエステル化 されていてもよいカルボキシル基を示す） を示し、 mは 1〜5の数を示し、 IIは 0〜 5の数を示す〕
    [0016] で表わされるジフエ二ルビペラジン誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする 循環器用薬を提供するものである。
    [0017] 発明を実施するための最良の形態
    [0018] 上記一般式 （1 ) 中、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素 原子、 臭素原子等が挙げられ、 また、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等の炭 素数 1 ~ 1 0のものが挙げられ、 アルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 ペンチロキシ基、 へキシル ォキシ基、 シク ペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基等の炭素数 1〜8 のものが挙げられ、 また、 エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルォキシカルポニル基、 ブチルォキシカルボ二ル基等のアルコキシカルボ二ル基が挙げられ、 エステル化 されていてもよいカルボキシメチル基としてはメ トキシカルボニルメチル基、 ェ トキシカルボニルメチル基、 カルボキシメチル基等が挙げられる。 また、 ァラル キル基としては、 ベンジル基、 フヱニルェチル基、 メチルペンジル基、 ナフチル メチル基等が挙げられ、 ァシル基としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチ リル基等のアルカノィル基やベンゾィル基、 ハロゲノペンゾィル基、 アルコキシ ペンゾィル基等のァ πィル基等が挙げられ、 ァリール基としては、 置換基を 1つ £1上有していてもよいフユニル基 （置換基の種類としては、 ハロゲン、 アルキル 基、 アルコキシ基、 氷酸基、 アミノ基等が挙げられる） 等が挙げられる。 ァリー ルォキシ基としてはフエノキシ基等が挙げられ、 ァラルキルォキシ基としてはぺ ンジルォキシ基等が挙げられ、 置換スルホニル基としてはメタンスルホ二ル基、 p—トルェンスルホニル基等が挙げられる。
    [0019] これらの基のうち特に好ましいものを挙げれば、 R 1及び R2としては水素原子又 はハロゲン原子であり、 R3としては氷素原子、 アルキル基、 アルカノィル基、 二 ト口基又はべンジル基である。
    [0020] また、 ジフヱ二ルビペラジン誘導体 （1 ) の塩としては、 医薬として許容され る塩であれば特に制限されず、 例えば酸付加塩及び第 4級アンモニゥム塩が挙げ られる。 酸付加塩の形成に用いられる酸は、 有機酸でも無機酸でもよく、 有機酸 としては酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸,、 マロン酸、 メチルスルホン酸、 p—トルェンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられ、 無機酸としては塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 ホウ酸等が挙げられる。 また、 第 4級アンモニゥム塩の形 成に用いられる化合物としては、 メチルクロ リ ド、 メチルブロミ ド、 メチルョ一 ジド等のアルキルハラィ ド、 メチル硫酸、 ジメチル硫酸等のアルキル硫酸等が挙 げられる。
    [0021] これらのジフヱ二ルビペラジン誘導体 （1 ) の特に好ましい具体例としては、 下記の化合物及びその塩を挙げることができる。
    [0022] • 1—ジフヱニルメチル一 4— ( 2—ヒ ドロキシ一 3 —フヱニルチオプロピル） ピペラジン
    [0023] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— (2—ヒ ド πキ シ一 3—フエ二ルチオプロピル） ピぺラジン
    [0024] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル〉 ブチル〕 一4— (2—メ トキシ 一 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン
    [0025] • 1— (2—ァセトキシ一 3—フヱニルチオピ πピル） 一4— 〔4， 4一ビス (4—フルオロフヱニル） ブチル〕 ピぺラジン
    [0026] • (S) ― (-) 一 1一 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一 4 一 （ 2—ヒ ドロキシ一 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン
    [0027] • (R) 一 ( + ) - 1 - 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4 ― (2—ヒ ドロキシ一3—フヱニルチオプ口ピル） ピぺラジン
    [0028] • 1一 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔2—ヒ ド πキ シー 3— (4—メチルフヱニルチオ） プ πピル〕 ピぺラジン
    [0029] • 1— 〔2—ヒ ドロキシ一 （4—アミノフヱ二ルチオ） プロピル〕 一 4一 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 ピぺラジン
    [0030] • 1— 〔ビス （4一フルオロフヱニル） メチル〕 一4— (2—ヒ ドロキシ一 3— フエ二ルメチルチオプロピル） ピぺラジン
    [0031] ♦ 1— 〔3， 3—ビス （4一フルオロフヱニル） プロピル〕 一 4— (2—ヒ ドロ キシ一 3—フエ二ルチオプロピル） ピぺラジン
    [0032] • 1一 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— (2—ヒ ドロキ シ一 3—フエ二ルメチルチオプロピル） ピぺラジン
    [0033] • 1 -- 〔4， 4一ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— [3 - (4—ク ロロフエ二ルチオ） — 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン
    [0034] • 1一 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔3— (3, 4 —ジクロロフヱ二ルチオ） 一2—ヒ ドロキシプロピル〕 ぺピラジン
    [0035] • 1— 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シー 3— （2—メ トキシフヱ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0036] • 1— 〔4， 4一ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4一 〔3— （4—フ ルォ πフヱニルチオ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン • 1— .〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロヰ シ一 3— ( 4—ヒ ド口キシフエ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0037] • 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロヰ シ一 3— (4—メ トキシフヱ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0038] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— （3—メ トキシフエ二ルチオ） プ σピル〕 ピぺラジン
    [0039] , 1— 〔ビス （4—フルオロフェニル） メチル〕 一4一 〔2—ヒド πキシ一 3—
    [0040] (2—メ トキシフヱ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0041] • 1— (2, 2—ジフヱニルェチル） 一4— (2—ヒ ドロキシー 3—フエニルチ ォプロピル） ピぺラジン
    [0042] ♦ 1— (3, 3—ジフヱ二ルブロピル） 一4— (2—ヒ ド πキシ一 3—フヱニル チォプ口ピル） ピぺラジン
    [0043] • 1— (4, 4—ジフエニルブチル） 一4— ( 2—ヒドロキシー 3—フヱニルチ ォプロピル） ピぺラジン
    [0044] • 1一 〔ビス （4一フルオロフヱニル） メチル〕 一 4— (2—ヒドロキシー 3— フエ二ルチオプロピル） ピぺラジン
    [0045] • 1— 〔ビス （4一フルオロフヱニル） メチル〕 一4— 〔2—ヒド口キシ一 3—
    [0046] ( 4—メ トキシフエ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0047] ♦ 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (1—ナフチルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0048] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒドロキ シ一 3— (2, 3, 4—ト リメ トキシフヱ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン • 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔3— (3, 4
    [0049] —ジメ トキシフヱ二ルチオ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン
    [0050] • 1ー 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒドロキ シ一 3— ( 3 , 5—ジ一 t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシフヱ二ルチオ） プ
    [0051] Vピル〕 ピペラジン
    [0052] • 1—ジフヱニルメチル一 4一 （2—ヒ ドロキシ一 3—フヱ二ルメチルチオプロ ピル） ピぺラジン • 1一ジフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒ ド Dキシー 3— （2—フヱニルェチルチ ォ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0053] • 1—ジフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒ ドロキシ一 3— {2— (2—メ トキシフ ヱニル） ェチルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0054] - 1- C3 - {2 - (3, 4ージメ トキシフヱニル） ェチルチオ） 一 2—ヒ ドロ キシプ πピル〕 一 4一ジフヱ二ルメチルビペラジン
    [0055] • 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4一 〔2—ヒ ド πキ シ一 3— ( 2—フヱニルェチルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0056] • 1— 〔4, 4一ビス （4一フルオロフェニル） ブチル〕 一4— (2—ニト πォ キシプ IDピル一 3—フヱニルチオ） ピぺラジン
    [0057] • 1— 〔4， 4—ビス （4一フルォ フヱニル） ブチル〕 一4— (2—ベンジル ォキシプロピル一 3—フヱニルチオ） ピぺラジン
    [0058] ' 1一 〔4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3^· ( 4—ニトロフヱニルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0059] • 1— 〔4， 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— ( 3—フヱニルプロピルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0060] . 1— 〔4， 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔3— （4ーク 口口フエ二ルメチルチオ） — 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン
    [0061] • 1一 〔4, 4一ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔3— （3， 4 —ジク α口フエ二ルメチルチオ） 一 2—ヒ ドロキシプ ピル〕 ピぺラジン
    [0062] • 1— 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— ( 4—メチルフエ二ルメチルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0063] • 1一 〔4， 4一ビス （4一フルォ フヱニル） ブチル〕 一 4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (4—メ トキシフヱ二ルメチルチオ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0064] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔3— (2, 3
    [0065] —ジメ トキシフヱ二ルメチルチオ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン • 1— 〔4， 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4— 〔2—ヒ ドロキ シー 3— (2, 3, 4—ト リメ トキシフエ二ルメチルチオ） プロピル〕 ピペラ ジン • 1—ジフエニルメチル一 4— ( 2—ヒ ドロキシ一 3—フヱニルァミノプロピ JU) ピぺラジン
    [0066] . 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 （2—ヒ ドロキ シ一 3—フエニルァミノプロピル） ピぺラジン
    [0067] ♦ 1— 〔4， 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—メ トキシ
    [0068] —3— (N—メチル一N—フエニルァミノ） プ πピル〕 ピぺラジン
    [0069] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ァセ トキ シ一 3— （Ν—ァセチル一 Ν—フエニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0070] • 1 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4一 〔3— （Ν—メ チル一 Ν—フエニルァミノ） 一 2—フエニルメチルォキシプロピル〕 ピペラジ ン ' （S) — (—） - 1 - 〔4， 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕
    [0071] — 4— ( 2—ヒ ドロキシ一 3—フヱニルァミノプロピル） ピぺラジン
    [0072] • (R) 一 ( + ) — 1一 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4
    [0073] - ( 2—ヒ ドロキシ一 3—フエニルァミノプロピル） ピぺラジン
    [0074] • 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (4—メチルフヱニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0075] • 1— 〔 （ 4ーァミノフエニルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 一 1一 〔4,
    [0076] 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 ピぺラジン
    [0077] • 1— 〔ビス （4—フルオロフヱニル） メチル〕 一4— (2—ヒ ド σキシ一 3— フエニルメチル了ミノプロピル） ピぺラジン
    [0078] • 1— 〔3, 3—ビス （4—フルオロフヱニル） プ σピル〕 一4— (2—ヒ ドロ キシ一 3—フエニルァミノプロ ピル） ピぺラジン
    [0079] • 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 （2—ヒ ドロキ シ一 3—フエニルメチル了ミノプロピル） ピぺラジン
    [0080] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一 4— 〔3— （4—ク ロロフヱニルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン
    [0081] • 1ー 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔3— (3， 4 ージクロロフヱニルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン
    [0082] • 1一 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (2—メ トキシフヱニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0083] • 1— 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔3— (4—フ ルォ' フエニルァミノ） 一 2—ヒ ド キシプロピル〕 ピぺラジン
    [0084] • 1— 〔4， 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4— 〔2—ヒ ドロキ シー 3— (4—ヒ ドロキシフヱニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0085] ♦ 1— 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4— 〔2—ヒ ドロキ シー 3— (4—メ トキシフヱニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0086] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオ フヱニル） ブチル〕 一 4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (3—メ トキシフヱニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0087] • 1一 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— (2—了セ トキ シ一 3—フヱニルァミノプロピル） ピぺラジン
    [0088] • 1一 (2, 2—ジフエニルェチル） 一4— ( 2—ヒ ドロキシ一 3—フヱニル了 ミノプロピル） ピぺラジン
    [0089] • 1一 (3, 3—ジフヱニルプロピル） 一4一 （2—ヒ ド τ=ιキシ一 3—フエニル ァミノプロピル） ピぺラジン
    [0090] ♦ 1— (4， 4一ジフヱニルブチル） 一4一 （2—ヒ ドロキシ一 3—フヱニル了 ミノプロピル） ピぺラジン
    [0091] • 1一 〔ビス （4—フルォ フヱニル） メチル〕 一4— (2—ヒ ドロキシ一 3— フエニルアミノプ口ピル） ピぺラジン
    [0092] • 1— 〔ビス （4一フルオロフヱニル） メチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキシー 3—
    [0093] (4—メ トキシフエニル了ミノ） プ ピル〕 ピぺラジン
    [0094] • 1一 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロキ シー 3— (1—ナフチル了ミノ） プロ ピル〕 ピぺラジン
    [0095] • 1 - 〔4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） プチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (2， 3, 4ート リメ トキシフエ二ル了ミノ） プ ピル〕 ピぺラジン • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— C3 - (3, 4
    [0096] —ジメ トキシフエニルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプ ταピル〕 ピぺラジン • 1一 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一 4— 〔3— （4—ヒ ドロキシ一 3, 5—ジー t e r t—ブチルフヱニルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシ プロピル〕 ピペラジン
    [0097] • 1—ジフエニルメチル一 4— (2—ヒ ドロキシプロピル一 3—フエニルメチル アミソ） ピぺラジン
    [0098] • 1—ジフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒ ドロキシ一 3— (2—フエニルェチル了 ミノ） プロピル〕 ピペラジン
    [0099] • 1—ジフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒ ドロキシ一 3— {2 - (2—メ トキシフ ヱニル） ェチルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0100] - 1- [3 - {2 - (3, 4—ジメ トキシフヱニル） ェチルァミノ） 一 2—ヒ ド ロキシプロピル〕 一 4—ジフエニルメチルピペラジン
    [0101] • 1一 〔4， 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一 4— 〔2—ヒ ドロヰ シ一 3— ( 2—フエニルェチルァミノ） プ ϋピル〕 ピぺラジン
    [0102] • 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— ( 4—ニトロフエニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0103] • 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シー 3— （ 3—フエニルプ口ピルァミノ） プ aピル〕 ピぺラジン
    [0104] • 1— 〔4， 4一ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔3— （4ーク π口フエニルメチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン
    [0105] • 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4一 〔3— ( 3, 4 ージクロ口フエニルメチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン • 1— 〔4, 4一ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— ( 4—メチルフエニルメチルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン
    [0106] • 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— ( 4—メ トキシフヱニルメチルァミノ） プロ ピル〕 ピぺラジン
    [0107] . 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔3— （2, 3 ージメ トキシフヱニルメチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン • 1— 〔4， 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロヰ シ一 3— (2, 3， 4—ト リメ トキシフヱニルメチルァミノ） プロ ピル〕 ピぺ ラジン
    [0108] • 1ー 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (N—メチル一N—フヱニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン ♦ 1 - C 4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4一 〔2—ヒ ド口キ シ一 3— (N—フエ二ルー N—フエニルメチルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン • 1一 〔3— （N—ァセチル一 N—フエニルァミノ） 一2—ヒ ドロキシプロピ ル〕 一4一 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 ピぺラジン • 1一 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4— [3 - (N—ェ トキシカルボニル一 N—フヱニルァミノ） 一 2—ヒ ド キシプロピル〕 ピペラ ジン
    [0109] • 1— 〔4， 4一ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一 4一 [3 - (N, N ージフエニルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン
    [0110] • 1一 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (N—メチルスルホニル一 N—フエニルァミノ） プロピル〕 ピペラジ ン
    [0111] • 1一 〔4， 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4一 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— {N- (4—メチルフヱニル） スルホ二ルー N—フユニル了ミノ） プ πピ jレ〕 ピぺラジン
    [0112] • 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4— (2—エ トキシ カルボニルメ トキシ一 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン
    [0113] • 1—フヱニルチオメチル一 2— 〔4一 {4, 4—ビス （4—フルオロフヱ二 ル） ブチル） ピペラジニル〕 エ トキシ酢酸ナドリウ厶
    [0114] 斯かる本発明化合物 （1) 又はその塩は、 例えば次の反応式に従って常法によ り製造することができる。
    [0115]
    [0116] 〔式中、 Rl、 R2、 R3、 Z、 m及び nは前記と同じ意味を有する〕 すなわち、 化合物 （2) と化合物 （3) をアル力リ触媒の存在下又は不存在下、 溶媒中で室温又は加熱下に反応させるか、 あるいは化合物 （4) と化合物 （5) を溶媒中で室温又は加熱下に反応させることにより、 R3が水素原子である本発明 化合物 （1 a) が得られ、 次いでこれにアルキル化剤、 ァラルキル化剤、 ァシル 化剤又はニトロ化剤を反応させれば、 R3がアルキル基、 ァラルキル基、 ァシル基、 又はニトロ基である本発明化合物 （l b) が得られる。
    [0117] 化合物 （2) と化合物 （3) の反応において用いられるアルカ リ触媒としては 炭酸力リウム、 炭酸ナト リウム等が挙げられる。
    [0118] また化合物 （2) と化合物 （3) の反応、 あるいは化合物 （4) と化合物 (5) の反応において用いられる溶媒としては低級アルコール、 ジメチルホルム アミ ド （以下、 「DMF」 と略す） 等が挙げられる。
    [0119] 化合物 （l a) に反応させる試薬としては、 アルキルハラィ ドゃ了ラルキルハ ライ ドと強塩基との組み合わせ、 ァシルハライ ド、 酸無氷物一ピリジン、 無永酢 酸一濃硝酸混液などが挙げられる。
    [0120] また、 化合物 （1) に置換基としてエステル化されたカルボキシル基やカルボ キシメチル基が存在する場合は、 常法により加水分解してそのエステル残基を脱 離させることができる。 得られた本発明化合物 （1) を塩とするには、 通常のァ ミン化合物の酸付加塩の調製法、 第 4級了ンモニゥム塩の調製法に従って行えば よく、 例えば酸付加塩の調製にあたっては化合物 （1) の有機溶媒溶液に酸を加 えればよい。
    [0121] このようにして得られた本発明化合物 （1) 又はその塩の粗生成物を再結晶、 薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 フラッシュクロマトグラ フィ一、分取髙速液体ク口マトグラフィ一等で精製すれば、 本発明化合物 ( 1 ) 又はその塩を純粋なものとして得ることができる。
    [0122] 上記の如くして得られた本発明化合物 （1) は、 優れたカルシウム拮抗作用を 有し、 また安全性も髙いため循環器用薬として種々の疾患の予防又は治療に利用 することができる。
    [0123] 本発明の循環器用薬は、 本発明化合物 （1) の一種又は二種以上の混合物を有 効成分とするが、 これと液体又は固体の製剤上の補助成分、 例えば賦形剤、 結合 剤、 希釈剤と混合して、 粉末、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 液剤、 注射剤など任意 の剤形として経口的又は非経口的に投与することができる。
    [0124] 投与量は、 年齢、 体重、 症状により適宜増減するが、 経口的には成人 1日あた り化合物 （1 ) として 1 0〜 1 0 0 Omgが望ましい。 投与は、 1日あたりの投与 量を 1回ないし数回に分けてもよい。 また、 必要に応じて他の薬剤を調合して投 与して'もよいことは言うまでもない。
    [0125] 実施例
    [0126] 次に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれ ら実施例に何ら限定されるものではない。
    [0127] 実施例 1
    [0128] 1—ジフヱニルメチル一 4— ( 2—ヒ ドロキシ一 3—フヱニルァミノプロピ ル） ピぺラジン （化合物 1 ) ： .
    [0129] 1— (ジフヱニルメチル） 一4— (2, 3—エポキシプロピル） ピぺラジン 3.08 g (0.01モル） とァニリ ン 0.93g (0.01モル） を触媒量の炭酸カ リウム等の アルカ リ存在下、 DMF 2 0 0 とともに 2 1時間加熱還流し、 DMFを減圧留 去後、 残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、 水洗 ·乾燥後酢酸ェチルを減圧留去し て粗製の標記化合物を 4 g粘稠性液体の状態で得た。 これについてフラッシュ · クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィーを酢酸ェチル ·メタノー ル混合溶媒系及び塩化メチレン ' メタノール混合溶媒系で行い、 精製して標記化 合物を 2 g黄色結晶の状態で得た。
    [0130] - NMRスぺク トル （5ppm ) ：
    [0131] 2.3-2.7(m, 10H), 3.0-3. Km, 1H), 3.2-3.3(m, 1H), 3.9-4.0(m， 1H)，
    [0132] 4.2(s, 1H), 6.6-6.8 (m, 5H), 7.1-7.5(m, 10H)
    [0133] Massスぺク トル：
    [0134] 402 (M+H)
    [0135] IRスぺク トル：
    [0136] 3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-1
    [0137] m. p. 158~160t: 実施例 2
    [0138] 1—ジフエニルメチル一 4— (2—ヒ ドロキシ一 3—フエニルメチルァミノブ πピル） ピぺラジン （化合物 2 ) ：
    [0139] 1— (ジフヱニルメチル） 一 4一 ( 2 , 3—エポキシプロピル） ピぺラジン 3.08g(0.01モル） とベンジルァミ ン l g (0.01モル） を触媒量の炭酸カ リウム等 のアルカ リ存在下、 DMF 2 0 0 m£とともに 5時間加熱還流し、 DMFを減圧留 去後、残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、 氷洗 ·乾燥後酢酸ェチルを減圧留去し て粗製の標記化合物を 4, 8g粘稠性液体の犹態で得た。 これについてフラッシュ · クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィーを酌酸ェチル ·メタノー ル混合溶媒系及び塩化メチレン ·メタノール混合溶媒系で行い、 精製して標記化 合物を 1.2g白色結晶の钛態で得た。
    [0140] !H- NMRスぺク トル （Sppm) ：
    [0141] 2.2-2.7 (m, 12H), 3.7-3.9 (m, 3H), 4.2(s, 1H), 7.1-7.5 (m, 15H) Massスぺク 卜ル：
    [0142] 416 (M+H)
    [0143] IRスぺク トル：
    [0144] 3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-1
    [0145] m. p. 76〜80t:
    [0146] 実施例 3
    [0147] 1ージフエニルメチル一 4一 〔2—ヒ ド ϋキシ一 3— （2—フヱニルェチル了 ミノ） プ ピル〕 ピぺラジン （化合物 3) ：
    [0148] 1— · (ジフヱニルメチル） 一4一 （2, 3—エポキシプ πピル） ピぺラジン 3.08g(0.01モル） と 2—フエニルェチルァミ ン 1.2g (0.01モル） を触媒量の炭酸 力リウム等のアル力リ存在下、 DMF 2 0 0m£とともに 2 4時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、 残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、 水洗 ·乾燥後酢酸ェチ ルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5 g粘稠性液体の状態で得た。 これについ てフラッシュ ♦クロマトグラフィ一及び分取の薄層クロマトグラフィーを酢酸ェ チル .メタノ一ル混合溶媒系及び塩化メチレン .メタノール混合溶媒系で行い、 精製して標記化合物を 1.5g白色結晶の状態で得た。 - NMRスぺク トル （Sppm)：
    [0149] 2.2-2.9(m, 16H), 3.7-3.85(m, 1H), 4.2(s, 1H), 7.1-7.45 (m, 15H) Massスぺク トル：
    [0150] 430 (M+H)
    [0151] IRスぺク トル：
    [0152] 3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-1
    [0153] m. P. 114〜115t:
    [0154] 実施例 4
    [0155] 1ージフヱニルメチル一 4— 〔2—ヒ ドロキシ一 3— { 2 - (2—メ トキシフ ヱニル） ェチルアミノ } プロピル〕 ピぺラジン （化合物 4) ：
    [0156] 1— (ジフエニルメチル） 一4— (2, 3—エポキシプロピル） ピぺラジン 3.08g(0.01モル） と 2— （2—メ トキシフヱニル） ェチルァミ ン 2 g (0.01モ リレ） を触媒量の炭酸カ リ ウム等のアルカ リ存在下、 DMF 200 »ι£とともに 21 時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、 残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、 永洗 •乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5. lg粘稠性液体の状態で 得た。 これについてフラッシュ 'クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグ ラフィ一を酢酸ェチル ' メタノ一ル混合溶媒系及び塩化メチレン · メタノール混 合溶媒系で行い'、 精製して標記化合物を 3.05 g粘稠性液体の状態で得た。
    [0157] - NMRスぺク トル （δρρηι)：
    [0158] 2.2— 2.9(m, 16H), 3.8-3.9 (m, 4H), 4.2(s, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 7.1- 7.4(m，12H)
    [0159] Massスぺク トル：
    [0160] 460 (M+H)
    [0161] IRスぺク トル ：
    [0162] 3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm—1
    [0163] 実施例 5
    [0164] 1— 〔3— (2— (3， 4—ジメ トヰシフヱニル） ェチルアミノ } — 2—ヒ ド ロキシプロ ピル〕 一 4一ジフヱ二ルメチルビペラジン （化合物 5) ：
    [0165] 1— (ジフエニルメチル） 一4— (2, 3—エポキシプロピル） ピぺラジン 3.08g(0.01モル） と 2— (3, 4—ジメ トキシフヱニル） ェチル了 ミ ン 2 g (0.01モル） を触媒量の炭酸カ リウム等の存在下、 DMF 200 m£とともに 24 時間加熟還流し、 DMFを減圧留去後、 残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、 水洗 •乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5. 粘稠性液体の状態で 得た。 これについてフラッシュ 'クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグ ラフィーを酢酸ェチル · メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン · メタノール混 合溶媒系で行い、 精製して標記化合物を 1.2g粘稠性液体の i態で得た。
    [0166] - NMRスぺク トル （Sppni)：
    [0167] 2.2-2.9 (m, 16H), 2.7-3.85(m57H), 4.2(s，lH)， 6.7-6.85 (ra， 2H)
    [0168] 7. l-7.4(m,HH)
    [0169] Massスぺク トル：
    [0170] 490 (M+H)
    [0171] IRスぺク トル：
    [0172] . 3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-1
    [0173] 実施例 6
    [0174] 1一 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— (2—ヒ ドロキ シ一 3—フヱニルァミノプロピル） ピぺラジン （化合物 6) ：
    [0175] 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 （2, 3—ェポ キシプ ピル） ピぺラジン 3.86g(0.01モル） とァニリ ン 0.93g(0.01モル） を触媒 量の炭酸力リウム等のアル力リの存在下、 DMF 20 Omgとともに 21時間加熱 還流し、 DMFを減圧留去後、 残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、 水洗 ·乾燥後 齚酸ェチルを減圧留去して粗製の表記化合物を 5 g粘稠性液体の状態で得た。 こ れについてフラッシュ ·クロマトグラフィ一及び分取の薄層クロマトグラフィ一 を酢酸ェチル ·メタノール混合溶媒系及び谊化メチレン 'メタノール混合溶媒系 で行い、 精製して表記化合物を 0.5g粘稠性液体の状態で得た。
    [0176] -NMRスぺク トル （Sppm) ：
    [0177] 1.3-1.5(m,2H), 1.9-2. Km, 2H), 2.2-2.8 (m, 12H), 2.95-3. Km, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 3.8-4 (ra, 2H), 6.5-6.75 (m, 5 H), 6.8-7.2 (m58H) Massスぺク 卜ル ： 480 (M+H)
    [0178] IRスぺク トル：
    [0179] 3400, 2800, 1600, 1500, 1150cm-1
    [0180] 実施例 7
    [0181] 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） ブチル〕 一4— (2—ヒ ドロキ シー 3—フユニルメチルァミノプロピル） ピぺラジン （化合物 7) ：
    [0182] 1— 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— (2, 3—ェポ キシプロピル） ピぺラジン 3.86g(0.01モル） とペンジルァミ ン lg (0.01モル） を 触媒量の炭酸力リウム等のアル力リの存在下、 DMF 200m£とともに 24時間 加熱還流し、 DMFを減圧留去後、 残分を酢酸ェチルにて溶媒抽出し、 水洗，乾 燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5 g粘稠性液体の状態で得た。 これについてフラッシュ ' クロマトグラフィ一及び分取の薄層クロマ トグラフィ 一を酢酸ェチル · メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン ♦ メタノール混合溶媒 系で行い、 精製して標記化合物を 0.5g粘稠性液体の状態で得た。
    [0183] -NMRスぺク トル （Sppm)：
    [0184] 1.3-1.5 (ra, 2H), 1.9-2(m,2H), 2.1-2.7 (m, 12H), 3-3.15(m,2H),
    [0185] 3.75— 3.9 (m，2H)， 4.55(s,2H), 6.8-7(m,5H), 7-7.4(ra,8H)
    [0186] Massスぺク トル ：
    [0187] 494 (M+H)
    [0188] IRスぺク トル：
    [0189] 3400, 2800, 1600， 1500, 1150cm—1
    [0190] 実施例 8
    [0191] 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— （2—フヱニルェチルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン （化合物 8) ：
    [0192] 1一 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一4— (2, 3—ェポ キシプロ ピル） ピぺラジン 3.86g(0.01モル） と 2—フヱニルェチルァミ ン 1.2g (0.01モル） を触媒量の炭酸力リウ厶等のアル力リの存在下、 DMF 200m£と ともに 24時間加熱還流し、 DMFを減圧留去後、 残分を酢酸ェチルにて溶媒抽 出し、 水洗 ·乾燥後酢酸ェチルを減圧留去して粗製の標記化合物を 5 g粘稠性液 体の状態で得た。 これについてフラッシュ ·クロマトグラフィー及び分取の薄層 クロマトグラフィーを齚酸ェチル · メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン · メ タノール混合溶媒系で行い、 精製して標記化合物を 0.5g粘稠性液体の状態で得た c - NMRスぺク トル （3ppm) ：
    [0193] 1.3-1.5(tn,2H), 1· 9一 2.1 (m， 2H), 2.2-3 (in, 12H), 3-3.2 (πι, 2H),
    [0194] 3.5-3.8 (ra, 4Η), 3.8-3.95 (m, 2Η) , 6.8-7 (m, 5H), 7-7.3 (m, 8H) Massスぺク トル：
    [0195] 508 ( +H)
    [0196] IRスぺク トル：
    [0197] 3400, 2800, 1600, 1500， 1150cm-1
    [0198] 実施例 9
    [0199] 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— (2—ヒ ド キ シー3—フユ二ルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 9) ：
    [0200] 1一 C4, 4一ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一4— (2, 3—ェポ キシプ口ピル） ピぺラジン 5.12g(13.3ミ リモル） をエタノール 1 0 0 ^にとかし これに、 チオフヱノール 6.0g (54.5ミ 'Jモル） を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を 1 0 %水酸化ナトリウム氷溶液 1 0 0m£に注ぎ、 ジェチルエーテル にて抽出後、 無永硫酸ナトリウムにて乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去することに より標記化合物 5.61g (収率 8 9%) を油状物質として得た。
    [0201] N R(CDC£3> dppm) ：
    [0202] 1.3— 1.5(m，2H), 1.9-2. l(m,2H), 2.2-2.7 (m, 12H), 2.9-3. l(m,2H),
    [0203] 3.7-3.9(m, 2H), 6.9-7.4 (m, 13H)
    [0204] 実施例.1 0
    [0205] 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— (2—ヒ ドロキ シ一 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン · 2塩酸塩 （化合物 1 0) ：
    [0206] 実施例 9で得られた化合物 9の粗体 5.61g (11.6ミ リモル） をエタノール 1 5 m£にとかし 4.6N塩酸一エタノール溶液 7.5 m£を加え室温で 1 5分簡攪拌した。 不溶物を濾過後、 ジェチルエーテルで 2回洗浄し、 再結晶 （エタノール） するこ とにより標記化合物 5.21 g (収率 8 1 %) を白色結晶として得た。 m. p. 174〜176t:
    [0207] IR(KBr錠剤） ：
    [0208] 3240, 2624〜2348, 1603, 1508, 1439, 1222, 1159, 839, 760cm-1
    [0209] N R(DMS0-d6, <5 pm) ：
    [0210] 1. 0-1.60(m,2H), 1.99 (q, 2H, J=8Hz)， 2.90-3.90 (m, 14H)，
    [0211] 3.95(t,lH, J=8Hz), 4.12 (tn, 1H), 7.00 - 7.17(ra, 5H)， 7.17-7.40(m,8H) 実施例 1 1
    [0212] 1 - 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4一 （2—メ トキシ — 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 1 1 ) ：
    [0213] 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— (2—ヒ ドロキ シ一 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン 360mg(0.7ミ リモル） を乾燥テトラ ヒドロフラン にとかし、 水素化ナト リウム （純度 5 5%) 5 0mg(l.1ミ リモ ル） を加え、 3 0分間室温で攪拌した。 ついでヨウ化メチル 0.12g (0.8ミ リモ ル） を約 4 5分間要し滴下し更に室温で一夜攪拌した。 反応混合物を 1 蒸留 水に注ぎ、 ジヱチルエーテルにて抽出後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 減 圧下、 溶媒留去後、 残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル CHC£3→ CHC ： MeOH= l 0 0 : 3) で分離した。 分離した油状物をジェチルエーテル 1 0 m£にとかし、 飽和炭酸ナト リウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去することにより標記化合物 1 4 Omg (収率 3 8%) を油状 物質として得た。
    [0214] N R(CDC£3, <J pm) ：
    [0215] 1.4-1.5 (m, 2H) , 1.9-2.0 (m， 2H)， 2.3-2.5 (m， 12H)， 3.10 (d. d, 2H， 5=1.3Hz, J=17.3Hz), 3.18(s,3H), 3.46 (t, t, 1H, J=7.3Hz, J=7.8Hz),
    [0216] 6.9-7.0(m, 4H), 7.1—7.2 (m， 4H)， 7.2-7.3(tn, 3H), 7.3-7.4(m,2H)
    [0217] 実施例 1 2
    [0218] 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— (2—メ トキシ — 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン · 2塩酸塩 （化合物 1 2) ：
    [0219] 実施例 1 1で得られた化合物 1 1の粗体 1 1 Omgをエーテル 2 m£に溶解し、 こ れに 4.6N塩酸一エタノール溶液 1. を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 不溶 物を濾過し、 ジェチルエーテルで 2回洗浄した。
    [0220] このようにして得た粗体を再結晶 （エタノール： ジェチルエーテル = 1 ： 3) することにより標記化合物 8 Omg (収率 6 3%) を白色結晶として得た。
    [0221] IR(KBr錠剤） ：
    [0222] 3240, 2950, 2440, 1480, 1420, 1220, 1090, 830cm-1
    [0223] N R(DMS0-d6, 5ppm) ：
    [0224] 1.5-1.6 (m, 2H), 2.0-2. Km, 2H), 3.1- 3.8 (m, 14H) , 3.30(s,3H),
    [0225] 3.9-4.0(m, 1H), 4.01(t, 1H, J=7.8Hz), 7.1-7.2 (ra, 4H), 7.2-7.4 (m, 9H) 実施例 1 3
    [0226] 1— (2—ァセトキシ一 3—フヱニルチオプロピル） 一 4— 〔4, 4一ビス (4—フルオロフヱニル） ブチル〕 ピぺラジン （化合物 1 3) ：
    [0227] 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— (2—ヒドロキ シ一 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン 0.49g (1.0ミ リモル） を 2m£ピリジ ンに溶かし、 これに無水酢酸 5 0 0 mg(5.0ミ リモル） を加え、 室温にて 3.5時問 攪拌した。 反応混合物を 1 5 m£蒸留水に注ぎ、 ジェチルエーテルにて抽出後、 無 水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去後、 残留物をカラムク σマトグラ フィー （シリカゲル， 1 0 0 : 3) で分離した。 分雜した 油状物をジェチルエーテル 1 Οι ^にとかし、 飽和炭酸ナトリウム氷溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 减圧下溶媒を留去することにより、 標記化合物 4 1 Omg (収率 7 1 %) を油状物質として得た。
    [0228] NMR(CDC£3, 5pPm) ：
    [0229] 1.3-1. (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.93(s，3H)， 2.2-2.3 (m, 10H),
    [0230] 2.52 (d, 2H, J=7.6Hz), 3.21 (d. d， 2H， J=6.5Hz， J=14.3Hz),
    [0231] 3.85(t, lH, J=7.3Hz), 5.10(m, 1H)， 6.8-7.5 (ra, 13H)
    [0232] 実施例 1 4
    [0233] 1— ( 2—ァセトキシー 3—フヱニルチオプロピル） 一 4— 〔4, 4一ビス (4一フルォ ϋフユニル） プチル〕 ピぺラジン♦ 2塩酸塩 （化合物 1 4) ： 実施例 1 3で得られた化合物 1 3の粗体 4 1 Omg (0.76ミ リモル） をエーテル 8m£に溶解し、 これに 4.6N 塩酸ーヱタノール溶液 1.5mgを加え 3 0分間室温 で攪拌した後、 不溶物を濾過した。 更にこの不溶物を再結晶 （エタノール： ジェ チルエーテル = 3 : 1 0 0) し、 標記化合物 2 9 Omg (収率 6 2%) を白色結晶 としこ 7こ o
    [0234] IR(KBr錠剤) ：
    [0235] 3350, 3000, 2350, 1740, 1510, 1220, 1040， 830cm一1
    [0236] NMR(DMS0-d6, Sppm)：
    [0237] 1.6-1.7(tn, 2H), 1.99(s,3H), 2.1-2.2(m, 2H), 3.2-3.6 (m, 14H),
    [0238] 4.10 (t， 1H， J=8.1Hz) , 5.2-5.3 (m， 1H)， 7.1-7.5 (m, 13H)
    [0239] 参考例 1
    [0240] (S) ― (―) — 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一 4 - (2, 3—エポキシプロピル） ピぺラジン ：
    [0241] (2 R) —グリ シジルトシレート 2 5 Omg (1.1ミ リモル） を乾燥塩化メチレン
    [0242] 3m^こ溶解し、 これに室温で攪拌しながら、 1一 〔4， 4—ビス （4—フルォロ フエニル） プチル〕 ピぺラジン 3 3 Omg (1 ミ リモル） の乾燥塩化メチレン 2 m£ 溶液、. ト リエチルァミ ン 0.4m£(2.9ミ リモル） を順次加えた。 同温で 9 4時間 3 0分攪拌した後、 反応液を塩化メチレン 1 0 m£、 I N—永酸化ナト リゥム水溶液 1 0m£の系に注いだ。 塩化メチレン層を分雜、 氷層は塩化メチレンで抽出し、 (7m£x 2) 、 全塩化メチレン層は合わせて、 飽和食塩水で洗い （1 Omi) 、 無 水硫酸ナト リゥム乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリ力ゲルの力ラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム， クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 : 1) に付し、 ク 口口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1流出分を分取、 濃縮した。 残渣を塩化メチ レン 1 0 こ溶解し、 1 N—水酸化ナト リゥム水溶液 5 、 飽和食塩水 5 で洗 い、 無水硫酸ナト リウム乾燥後、 溶媒留去し、 目的物を油状物質として 1 2 3mg (収率 31.9%) 得た。
    [0243] IR(KBr錠剤） ：
    [0244] 1604, 1508, 1225, 1160, 830cm—1
    [0245] NMR(CDC ， dppm) ：
    [0246] 1.37-1.50 (m,2H), 1.99(q, 2H, J=8Hz), 2.23-2.80 (m, 14H),
    [0247] 3.05-3.15 (m, 1H), 3.86 (t， 1H， J=8Hz)， 6.90-7.05 (m, 4H), ' 7.10-7.25 (m, 4H) 〔 〕 一 7.4° (C=l.20, CHC£3)
    [0248] 参考例 2
    [0249] (R) 一 （ + ) — 1— 〔4， 4一ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4 - (2, 3—エポキシプロピル〉 ピぺラジン ：
    [0250] (2 S) ーグリシジルトシレートを用い参考例 1と同様な方法により目的物を 油钛物質として得た。
    [0251] IR(KBr錠剤） ：
    [0252] 1604 1508, 1223, 1159, 828cm一1
    [0253] N R(CDC£3, ^p m)：
    [0254] 1.37-1.50 (ra， 2H) , 1.99 (q, 2H, J=8Hz)， 2.23-2.80 (in, HH)，
    [0255] 3.05-3.15 On, 1H) , 3.86 (t, 1H, J=8Hz)， 6.90-7.05 (m, 4H) ,
    [0256] 7.10-7.25 (m, 4H)
    [0257] 〔 〕 +7.2° (C=l. 8, CHC£3) 実施例 1 5
    [0258] (S) 一 (-) - 1 - 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4 - (2—ヒ ドロキシー 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 1 5) 及 びその 2塩酸塩 （化合物 1 6) ：
    [0259] (S) 一 （一） - 1 - 〔4， 4—ビス （4一フルォ nフヱニル） プチル〕 一4 一 （2, 3—エポキシプ1 αピル） ピぺラジン 125mg (0.32ミ リモル） をエタ ノール 2 に溶解し、 これにアルゴン雰囲気下、 室温で攪拌しながら、 チオフ ノール 0.05m£ (0.49ミ リモル） を一度に加え、 同条件下で 5時間攪拌した。 その 後、 反応液をエーテル 8 m£、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 6 m£の系に注ぎ、 ェ 一テル層を分離し、 水層はエーテルで抽出した （6m£x2) 。 全エーテル層は合 わせて飽和食塩水で洗い （1 0m£) 、 無永硫酸ナト リウム乾燥後、 溶媒留去した c 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム， クロ口ホルム ： メ タノール: = 1 00 : 1) に付し、 クロ口ホルム ： メタノール =100 ： 1流出分 を分取し、 濃縮した。 残渣をエーテル 1 0m£に溶解し、 1N—氷酸化ナト リ ウム 水溶液 5m£、 飽和食塩水 5 で洗い、 無水硫酸ナト リウム乾燥後、 溶媒留去し、 目的物 （化合物 1 5) を油妆物質として 1 4 8mg (収率 91.9%) 得た。
    [0260] NMR(CDC£3, dppm) ：
    [0261] 1.33-1.48 (m,2H), 1.98(q,2H, J=8Hz), 2.20-2.54(m, 10H),
    [0262] 2.54-2.70(m,2H), 2.93-3.10 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 2H),
    [0263] 6.88-7.02 (m， 4H) , 7.05-7.22 (m， 5H) , 7.22-7.33 (m， 2H) ,
    [0264] 7.33-7.42 (m, 2H)
    [0265] 〔α〕Γ—24.0° (C=l.48, CHC£3) 得られた 1 4 8mgをヱ一テル 2m£に溶解し、 氷氷冷却下攪拌しながら、 濃塩酸 を加えた。 しばらく攪拌後、 析出してきた白色固体を濾取し、 乾燥し、 ェ タノ一ルーエーテル （3 : 1 ) 混合溶媒にて再結晶し、 目的物の 2塩酸塩 （化合 物 1 6 ) を 9 6 mg (収率 56.5%) 得た。
    [0266] ra. p. 174〜176t:
    [0267] IR(KBr錠剤) ：
    [0268] 3350, 2626〜2364, 1604, 1508， 1439, 1221, 1160, 838cm"1
    [0269] NMR(D S0-d6, 6 ppm) ：
    [0270] 1.40-1.60 (m, 2H) , 1.99 (q, 2Η， J=8Hz) , 2.90-3.90 (ra, 14H)，
    [0271] 3.95 (t, 1H, J=8Hz), 4.12 (m, 1H), 7.00-7.17 (rn, 5H),
    [0272] 7.17-7.40 (m, 8H)
    [0273] 〔a〕 一 22.3° (C=0.3,MeOH) 実施例 1 6
    [0274] (R) - ( + ) - 1 - 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一 4 一 （2—ヒドロキシ一 3—フエ二ルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 1 7) 及 びその' 2塩酸塩 （化合物 1 8) ：
    [0275] R— ( + ) - 1 - 〔4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） プチル〕 一4— (2, 3—エポキシプロピル） ピぺラジンを用いて実施例 1 5と同様な方法によ り目的物及び目的物の 2塩酸塩を得た。
    [0276] 化合物 1 7 油妆物質
    [0277] NMR(CDC£3， Sppm) ：
    [0278] 1.35-1.50 (m,2H), 1.99 (q, 2H, J=8Hz), 2.20-2.55 (m, 10H),
    [0279] 2.55-2.70 (m, 2H)， 2.94-3.13 (ra, 2H) , 3.80-3.92 (m， 2H) ,
    [0280] 6.90-7.02 On, 4H) , 7.10-7.24 (m, 5H) , 7.24-7.35 (m, 2H)，
    [0281] 7.35-7.43 (m, 2H)
    [0282] 〔 〕 +21.2° (C=l. 0, CHC£3) 化合物 18
    [0283] 白色結晶
    [0284] m. p. .174~176
    [0285] IROiBr錠剤） ：
    [0286] 3350, 2626〜2364， 1603, 1507, 1439, 1220, 1160, 837cm-1
    [0287] NMR(DMSD-d6, 5ppm) ：
    [0288] 1. 0-1.60 (m, 2H)， 1.99 (q, 2H， J=8Hz)， 2.90-3.90 (in, 14H)，
    [0289] 3.95(t，lH, J=8Hz), 4.12(ra, 1H), 7.00-7.17(m,5H),
    [0290] 7.17-7.40 (m， 8H)
    [0291] 〔 〕 ' 5 + 20.4° (C=0.3,MeOH) 実施例 1 7
    [0292] 実施例 9及び 1 0の方法に従い、 下記の化合物を得た。
    [0293] ( 1 ) 1一 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ド 口キシ一 3— (4—メチルフヱニルチオ） プロピル〕 ピぺラジン （化合物 1 9) 油犹物質
    [0294] N R(CDC£3, dppm) ：
    [0295] 1.32-1.48 (m, 2H), 1.98(q, 2H, J=8Hz), 2.20-2.52 (ra, 10H), 2.31(s，3H), 2.52-2.68 (m， 2H)， 2.87-3.06 (m, 2H)， 3.74-3.90 (m, 2H)，
    [0296] 6.89-7.00 (m, 4H) , 7.03-7.19 (tn, 6H)， 7.23-7.33 (m, 2H)
    [0297] ( 2 ) 化合物 1 9の 2塩酸塩 （化合物 2 0 )
    [0298] 白色結晶 m. p. 170〜173で
    [0299] IR(BKr錠剤) ：
    [0300] 3350, 2626〜2375, 1603, 1507, 1450, 1220, 1158, 838cm-1
    [0301] NMR(DMS0-d6, Spptn)：
    [0302] 1.55-1.75 (ra, 2H)， 2.14 (q, 2H， J=7.5Hz) , 2.35 (s, 3H) ,
    [0303] 3.00-4.00 (m， 14H) , 4.10 (t, 1H, J=7.5Hz) , 4.22 (m， 1H)，
    [0304] 7.10-7.27(m,6H), 7.27-7.50 (m, 6H)
    [0305] (3) 1 - 〔 （4—ァミノフエ二ルチオ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 一4— 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 ピぺラジン （化合物 2 1) 油状物質
    [0306] NMR(CDC£3, dpp )：
    [0307] 1.33-1.50 (m, 2H)， 1.98 (q, 2H, J=8Hz)， 2.20-2.52 (m,扇 ,
    [0308] 2.52-2.68 (m， 2H) , 2.76-2.95 (m, 2H) , 3.30-3.82 (m, 3H)，
    [0309] 3.85 (t, 1H, J=8Hz) , 6.55-6.65 (ra, 2H)， 6.90-7.03 (m, 4H) ,
    [0310] 7.10-7.22 (m, 4H), 7.22-7.32 (ra, 2H)
    [0311] (4) 化合物 2 1の 3塩酸塩 （化合物 2 2)
    [0312] 白色結晶
    [0313] m. p. 203〜206で
    [0314] IR(BKr錠剤） ：
    [0315] 3400, 2661〜2375， 1602, 1507， 1493, 1450， 1413， 1219, 1159，
    [0316] 840, 820cm"1
    [0317] N R(DMS0-d6, ^ppm)：
    [0318] 1.57-1.77 (m,2H)5 2.14(q, 2H, J=8Hz), 2.90-4.05(m,16H),
    [0319] 4.10(t, lH5 J=8Hz), 4.26(m, 1H), 7.19(t, 4H, J=9Hz),
    [0320] 7.34 (d， 2H， J=8.5Hz) , 7.38-7.50 (m， 4H)， 7.56 (d, 2H, J=8.5Hz)
    [0321] (5) 1— 〔ビス （4—フルオロフヱニル） メチル〕 一4一 （2—ヒ ドロキシー 3—フヱニルメチルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 2 3)
    [0322] 油状物質
    [0323] NMR(CDC£3, ^ m)： 2.20-2.47 (m, 8H), 2.50 (d, 2H, J=6Hz), 2.53-2.70 (in, 2H), ' 3.68-3.83 (ni, 1H), 3.76 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 4H),
    [0324] 7.17-7.40 (m, 9H)
    [0325] ( 6 ) 化合物 2 3の 2塩酸塩 （化合物 2 4 )
    [0326] 白色結晶
    [0327] m. P. 159〜162で
    [0328] IR(KBr錠剤） ：
    [0329] 3395, 3362, 2633~2345, 1606， 1513, 1435, 1233, 1166, 861,
    [0330] 835cm-1
    [0331] NMR(DMS0 - d6， δρρπι) ：
    [0332] 2.80-3.75 (m， 10H)， 3.80 (s， 2H) , 4.00-4.60 (tn, 4H)，
    [0333] 7.10-7.40(m,9H), 7.65-7.95 (ms 4H)
    [0334] ( 7 ) 1— 〔3, 3—ビス （4—フルオロフヱニル） プロピル〕 一4— (2—ヒ ドロキシ一 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 2 5)
    [0335] 油状物質
    [0336] NMR(CDC ， Sppm) ：
    [0337] 2.10-2.28 (m， 4H) , 2.28-2.55 (ra, 8H) , 2.55-2.80 (m, 2H)，
    [0338] 2.93-3.12 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 1H), 3.96 (t， 1H, J=7Hz)，
    [0339] 6.90-7.02 (ra， 4H)， 7.10-7.22 (m, 5H)， 7.22-7.32 On, 2H) ,
    [0340] 7.32-7.42 (m, 2H)
    [0341] ( 8 ) 化合物 2 5の 2塩酸塩 （化合物 2 6 )
    [0342] 白色結晶
    [0343] m. P. 192〜195で
    [0344] IR(KBr錠剤） ：
    [0345] "3282, 2622〜2402， 1603, 1580, 1509, 1439, 1231, 1160, 827,
    [0346] 738cm-1
    [0347] NMR(DMS0-d6s δ ppm) ：
    [0348] 2.80-4.12 (m516H), 4.12-4.35 (ra, 2H), 7.10-7.33 (m, 5H),
    [0349] 7.33-7.57 (m, 8H) (9) 1— C4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— (2—ヒ ド 口キシ一 3—フヱニルメチルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 2 7) 油状物質
    [0350] N R(CDC£3, dppm) ：
    [0351] 1.35-1.47 (in, 2H), 1.94-2.03(q,2H), 2.26-2.59(ra,14H),
    [0352] 3.71-3.89 (tn, 4H) , 6.91-7.00 (t. t, 4H)， 7.12-7.34 (m， 9H)
    [0353] (1 0) 化合物 2 7の 2塩酸塩 （化合物 2 8 )
    [0354] 白色結晶
    [0355] m. p. 145〜148 :
    [0356] IR(KBr錠剤） ：
    [0357] 3400, 3000, 2600, 2500, 1500, 1200cm-1
    [0358] N R(CDC£3, ppm) ：
    [0359] 1.70-2.85(ra,2H), 2.08-2.16 (q, 2H)， 3.10-3.42 (m， 4H)，
    [0360] 3.60-3.80 (m， 10H)， 3.96 (t, 1H， J=8Hz) , 4.10-4.22 (m, 1H) ,
    [0361] 6.99 (t， 4H, J=8.9Hz)， 7.20-7.37 (m， 9H)
    [0362] (1 1 ) 1—ジフヱニルメチル一 4— (2—ヒドロキシー 3—フヱ二ルチオプロ ピル). ピぺラジン （化合物 2 9)
    [0363] 白色結晶
    [0364] m.p. 119〜121 :
    [0365] I R ( r錠剤） ：
    [0366] 3800, 2800, 1600, 1500， 1180, llOOcm"1
    [0367] NMR(CDC ， 5ppm) ：
    [0368] 2.30-2.70 (m,10H), 2.90-3.20 (m,2H), 3.30-3.70 (bs, 1H),
    [0369] 3.80-3.90(m, 1H), 4.2(s, 1H), 7.10-7.50(m, 15H)
    [0370] ( 1 2) 1— 〔 4， 4一ビス （ 4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4— 〔 3— (4—クロ口フエ二ルチオ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン （化合物 3 0)
    [0371] 油状物質
    [0372] N R(CDC£3, 8ppm) ： 1.3— 1.5(m, 2H), 1.9-2. l(q,2H), 2.2-2.5 (m, 10H), 2.5-2.7 (m, 2 H), 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.8-3.9 (ID, 2H)， 6.9-7.4 (m, 12H)
    [0373] (13) 化合物 30の 2塩酸塩 （化合物 31 )
    [0374] 白色結晶
    [0375] m. p. 163〜166t:
    [0376] IR(KBr錠剤） ：
    [0377] 3370, 2340, 1510, 1220, 1160, 840cm-1
    [0378] NMR(DMS0-d6, 5ppm)：
    [0379] 1.5- 1.8 (m， 2H)， 2.0-2.3 (q, 2H) , 3.0-4.0 (m, 14H) ,
    [0380] 4.10 (t， 1H， J=7.6Hz) , 4.2-4.3 (m， 1H)， 7.1-7.3 (ra, 4H)，
    [0381] .7.4-7.6 (m, 8H)
    [0382] (14) 1一 〔4， 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔3— (3, 4ージクロ口フエ二ルチオ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン （化 合物 32)
    [0383] 油钛物質
    [0384] NMR(CDC£3> 5ppm)：
    [0385] 1.4- 1.5 (m, 2H), 1· 9-2.1 (q， 2H)， 2.2-2.6 (m, 12H), 2.6-2.8 (m， 2H)， ' 3.01 (d, 2H, J=6.9Hz)， 3.8-3.9 (ra, 2H) , 6.9-7.5 (ra, 11H)
    [0386] (15) 化合物 32の 2塩酸塩 （化合物 33 )
    [0387] 白色結晶 '
    [0388] m. P. 157〜160
    [0389] IROiBr錠剤） ：
    [0390] 3340, 2330, 1510, 1460, 1230, 1160, 840cm一1
    [0391] N R(D S0-d6, 5ppm)：
    [0392] 1.6- 1.8 (m， 2H)， 2.1-2.3 (q, 2H)， 3.1-4.0 (ra, 14H)，
    [0393] •4.10 (t, 1H， J=7.6Hz)， 4.2-4.3 (m, 1H) , 7.1-7.8 (m， 11H)
    [0394] (16) 1 - 〔4， 4一ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロキシー 3— (2—メ トキシフエ二ルチオ） プ ピル〕 ピぺラジン （化合物
    [0395] 34) 油妆物質
    [0396] N R(CDC£3, dppm) ：
    [0397] 1.3-1.5(m,2H), 1.9-2. l(q, 2H), 2.2-2.7 (m, 12 H), 2.9— 3.1 (ra， 2H)， 3.7-3.9 (m, 5H), 6.8-7.4 (in, 12H)
    [0398] (1 7) 化合物 3 4の 2塩酸塩 （化合物 3 5 )
    [0399] 白色結晶
    [0400] m. P. 158〜161t;
    [0401] IR(KBr錠剤) ：
    [0402] 3260， 2370, 1510， 1230, 1020, 830cm-1
    [0403] NMR(D S0-d6, 5ppm) ：
    [0404] 1.6-1.8 (tn, 2H), 2.1-2.2 (q, 2H), 3.0-3.8 (m, 14H), 3.91(s,3H),
    [0405] 4.10(t, IH, J=7.8Hz), 4.2— 4.3(m， IH), 7.0-7.5(m,12H)
    [0406] (1 8) 1— 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔3— (4—フルオロフヱ二ルチオ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン （化合物 3 6)
    [0407] 油状物質
    [0408] NMR(CDC£3, <5ΡΡΠΙ) ：
    [0409] . 1. 1 (t. t, 2H, J=7.8Hz， J=8.1Hz) , 1.98 (d. t, 2H， J=7.8Hz, 3=1.8Hz) ,
    [0410] 2.3-2.5 (m, 10H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9-3.0(m,2H), 3.7-3.8 (m, IH),
    [0411] 3.85 (t， 1H， J=7.8Hz)， 6.9-7.0 (m, 6H)， 7.1-7.2 (m， 4H)，
    [0412] 7.3-7.4 (m, 2H)
    [0413] (1 9) 化合物 3 6の 2塩酸塩 （化合物 3 7 )
    [0414] 白色結晶
    [0415] m. P. 180〜182t
    [0416] IROCBr錠剤） ：
    [0417] 3340, 2390, 1500， 1450， 1230, 1160, 830cm-1
    [0418] NMR(DMS0-d6, ^ppm) ：
    [0419] 1.6-1.7 (m， 2H) , 2.1-2.2 (m, 2H)， 3.2-4.0 (m, 14H)，
    [0420] 4.27 (t， IH, J=5.9Hz) , 4.2-4.3 (m, IH)， 7.1-7.6 (m, 12H) (20) 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキシ一 3— (4—ヒ ドロキシフヱ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン （化合物
    [0421] 38)
    [0422] 油状物質
    [0423] NMR(CDC ， <5ppm)：
    [0424] 1. -1.5(m,2H), 2.0-2. Km, 2H), 2.3-2.5 (ra, 10H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.9-3.0 (m， 2H) , 3.80 (t， 1H， J=7.8Hz) , 3.8-3.9 (m, 1H) ,
    [0425] 4.9-5.0 (br， 2H)， 6.65 (d, 2H, J=8.4Hz)， 6.9-7.1 (ID, 4H)，
    [0426] 7.1-7.2 (m, 4H) , 7. 0 (d, 2H, J=8.4Hz)
    [0427] (2 1) 化合物 38の 2塩酸塩 （化合物 39)
    [0428] 白色結晶
    [0429] m. P. 208〜210で
    [0430] IR(KBr錠剤） ：
    [0431] 3250, 2390, 1510, 1270, 1160, 840cm-1
    [0432] NMR(D SQ-dB, 5PPra)：
    [0433] 1.6-1.7(m,2H), 2.1-2.2 (m, 2H) , 3.1-4.0(m, 14H), 4.0-4.2 (m, 2H),
    [0434] 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.4-7.5(m,6H)
    [0435] (22) 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキシ一 3— （4ーメ トキシフヱ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン （化合物
    [0436] 40)
    [0437] 油状物質
    [0438] NMR(CDC£3, <5 pm)：
    [0439] 1.3-1.5 (ra, 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H)， 2.4-2.6 (m， 12H) ,
    [0440] 2.89 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 3.76 (s， 3H) , 3.8-3.9 (m, 2H)，
    [0441] 6.80 (dd， 2H， J=2.4Hz, J=4.9Hz)， 6.9-7.0 (m， 4H)， 7.1-7.2 (m， 4H)，
    [0442] 7.38(dd,2H, J=2.4Hz， J=4.9Hz)
    [0443] (23) 化合物 40の 2塩酸塩 （化合物 41 )
    [0444] 白色結晶
    [0445] m. P. 182〜185 : ( q f m^) m Z Q^ (i z)
    [0446]
    [0447] '(HS'sU8'S '(ΗΓ« 6·ε-8·ε '(Η2 'ω)Γε-6 Ί '(Η2Ι *")9 '2
    [0448] 呦^ ） - 8 - /：. φ α ^ q - 2 ] — 一 〔 r ( c-^ L a^ c c - / ) 〕 一 ΐ (92)
    [0449]
    [0450] ' 'n)8>T 'ί '(HS'« (n- 6·9 '(Η2' )0·—6·ε '(ΗΓ3)08·ε •(Η2*ω)2·ε-0 '8 '(Η2ΓΦ)8·2—Γ2 '(Η2 ·2- 0 ·2 '(Η '" Γΐ- S 'ΐ
    [0451] ,-ωοθ^ Ό^Οΐ '09ΐΐ '062ΐ OiH Ό09Τ 'θε 2 '0262
    [0452] ： ( ¾M8)OHI 〜 ·
    [0453] (s 呦^ Mm z Q) i ^ (S Z)
    [0454] 'm'l-l Ί '(Η9'" (Π-6·9 '(ΗΓ" Γ9— 9·9 '(Η2 '« 6 'S— 8 '(H8's)9 "8 '(Η '" 0 'S— 6 H 2 - 9·2 '(HOT^S'g-e Ί '(Η2 '" 0 ·2— 6 Ί Κ ΗΊ
    [0455] (Ζ ^^^ < Cir0q a l ( ： ^- T乙/:、 8 ) - 8 -^φα^ - 2) - V- 'ί 一 ΐ Z)
    [0456] (WZl 'ω) 2 "9 '(H2 '"00 '卜 6 'ε '(HE^SB "8 ' (H2 '" 0 *8-6 'Z '観 *">) L 'Z-1 Ί ' (H2 '« -0 Ί ' (H2 g ·Η ' ·
    [0457] ： (wddg ,9p-0SWa)HWN ,-"J30e8 WT Ό09Ϊ '0882 '0^62 OSBB
    [0458] 0/l6df/I3d T 8 S9lS0/Z6OA 白色結晶
    [0459] ra. p. 160〜163 :
    [0460] IR(KBr錠剤） ：
    [0461] 3250, 2300, 1580, 1510, 1440, 1280, 840cm-1
    [0462] NMR(DMSD-d6, ( ppm) ：
    [0463] 3.1-3.3 (m, 4H), 3.5-3.7(m,9H), 3.65 (s, 3H), 4.15 (t, 1H, J=7.3Hz),
    [0464] 8.90 (d, 2H, J=8.9Hz)， 7.2-7.3 (m, 4H) , 7.42 (d, 2H, J=8.9Hz) ,
    [0465] 7.8-8.0(m, 4H)
    [0466] (2 9) 1 - (2, 2—ジフヱニルェチル） 一 4一 （2—ヒ ドロキシー 3—フヱ 二ルチオプロ ピル） ピぺラジン （化合物 4 6)
    [0467] 油状物質
    [0468] N R(CDC£3> 5pPm) ：
    [0469] 2.3-2.6 (m， 10H)， 2.9-3.1 (m， 4H) , 3.7-3.9 (ra, 1H)，
    [0470] 4.18(t，lH， J=7.6Hz)， 7.1-7.4 (m, 15H)
    [0471] (3 0) 化合物 4 6の 2塩酸塩 （化合物 47 )
    [0472] 白色結晶
    [0473] (Π.Ρ. 163〜165
    [0474] IROCBr錠剤） ：
    [0475] 3430, 2360, 1450, 1090， 740cm"1
    [0476] NMRiD SO-de, δ ΡΡα) ：
    [0477] 3.2-3.7 (m， 12H)， 4.0-4.2 (m, 2H), 4.27 (t, 1H， J=6.8Hz)，
    [0478] 4.80(brs, 1H), 7.2-7.6 (m, 15H)
    [0479] (3 1) 1 - (3, 3—ジフヱニルプロピル） 一 4— (2—ヒド キシー 3—フ ヱ二ルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 48)
    [0480] 油状物質
    [0481] N R(CDCjg3, dppm) ：
    [0482] 2.2-2.7 (m， 14H)， 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.8—3.9 (m， 1H) ,
    [0483] •3.97 (t, 1H, J=6.8Hz), 7.1-7.4 (m, 15H)
    [0484] (3 2) 化合物 4 8の 2塩酸塩 （化合物 49 ) 白色結晶
    [0485] m. p. 193~196t:
    [0486] IR(KBr錠剤) ：
    [0487] 3270, 2990， 2350, 1490, 1090， 740cm"1
    [0488] NMR(D S0-d6, δ PPm) ：
    [0489] 2.5-2.7 (m, 2H), 3.1-3.9 (m， 16H) , 4.14 (t, 1H, J=7.3Hz)，
    [0490] 4.2-4.3(m, 1H), 7.2-7.5 (m, 15H)
    [0491] (3 3) 1— (4, 4—ジフヱニルブチル） 一4一 （2—ヒドロキシ一 3—フエ 二ルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 5 0)
    [0492] 油状物質
    [0493] N R(CDC£3, dppm) ：
    [0494] 1.36 (t. t， 2H, J=7.6Hz, J=7.8Hz)， 1.95 (d. t, 2H， J=7.8Hz, J=7.8Hz) , 2. l-2.7(m,12H), 2.9-3.0(πι, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 7.0-7.3 (in, 15H), (3 4) 化合物 5 0の 2塩酸塩 （化合物 5 1 )
    [0495] 白色結晶
    [0496] m.p. 197〜199で
    [0497] IR(KBr錠剤） ：
    [0498] 3220, 2500, 1470， 1240, 1070, IQQm'1
    [0499] NMR(DMS0-d6, d PPm) ：
    [0500] 1.6-1.7 (m， 2H) , 2.1-2.2 (m， 2H), 3.2-3.9 (m, 14H) ,
    [0501] 4.05 (t, 1H, J=6.8Hz) , 4.2-4.3 (m, 1H) , 7.2-7.5 (m， 15H)
    [0502] (3 5) 1— 〔ビス （4—フルオロフ： Lニル） メチル〕 一4— (2—ヒド πキシ 一 3—フヱニルチオプロピル） ピぺラジン （化合物 5 2)
    [0503] 油状物質
    [0504] NMR(CDC£3, dppm) ：
    [0505] 2.3-2.5(m, 8H), 2.5-2.6(m,2H), 2.9-3.1 (m, 2H)5 3.8-3.9 (m, 1H),
    [0506] 4.19(s, 1H)， 6.9- 7.0(ra，4H)， 7.1- 7.4(m， 9H)
    [0507] (3 6) 化合物 5 2の 2塩酸塩 （化合物 5 3 )
    [0508] ；曰
    [0509] 白色結 J曰曰 in. P. U3〜U6
    [0510] IROiBr錠剤） ：
    [0511] 3480, 2430, 1610, 1500, 1440, 1240, 830cm-1
    [0512] NMR(DMS0-d6, δ PPm) ：
    [0513] . 2.7-3.2 (m, 4H)， 3.4-3.7 (m, 9H) , 4.16 (t， 1H， J=4.1Hz)，
    [0514] 7.2-7.4 (m, 10H), 7.6 - .7 (m, 3H)
    [0515] (3 7) 1— 〔ビス （4—フルオロフェニル） メチル〕 一4一 〔2—ヒ ドロキシ -3 - (4ーメ トキシフエ二ルチオ） プロピル〕 ピぺラジン （化合物 5 4) 油状物質
    [0516] N R(CDC£s, dppm) ：
    [0517] 2.4-2.6(rn, 10H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.69(s,3H),
    [0518] 4.20(s,lH), 6.8— 7.0(m,6H)， .3-7.4(m,6H)
    [0519] (3 8) 化合物 5 4の 2塩酸塩 （化合物 5 5 )
    [0520] 白色結晶.
    [0521] m. P. 162〜164*C
    [0522] IR(KBr錠剤） ：
    [0523] 3260, 2300, 1610， 1490, 1440, 1280， 830cm一1
    [0524] NMR (隨 SG- d6， dppm) ：
    [0525] 3.0-3.2 (m, 2H), 3.4-4.0(ra, 11H), 3.78(s,3H), 4.0-4. Km, 1H),
    [0526] - 6.89 (d， 2H, J=8.9Hz)， 7.22 (t, 4H, J=8.4Hz) , 7.39 (d, 2H, J=8.9Hz) ,
    [0527] 7.7-7.8 (m, 4H)
    [0528] (3 9) 1— 〔4, 4一ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一 4一 〔2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ナフチルチオ） プロピル〕 ピぺラジン （化合物 5 6) 油状物質
    [0529] NMR(CDC£3， <5 pm) ：
    [0530] 1.2-1.4 (m, 2H), 2.0-2. Km, 2H), 2.3-2.6 (m, 18H), 3.0-3. Km, 2H), 3.84(t, 1H, J=7.0Hz), 6.9-7.0(m, 4H), 7.1-7.2 (ra, 4H), 7.4-7.9(m, 6H),
    [0531] 8.43 (d, 1H， J=8.1Hz)
    [0532] (4 0) 化合物 5 6の 2塩酸塩 （化合物 5 7 ) 白色結晶
    [0533] m. p. 180~182t
    [0534] IR(KBr錠剤) ：
    [0535] 3300, 2240, 1510, 1470, 1200, 830cm-1
    [0536] N R(DMS0-d6, 5ppm)：
    [0537] ' 1.6-1.7 (m,2H), 2.1 - 2.2 (m， 2H)， 3.2-3.9 (ra，扇,
    [0538] 4. Ιθα,ΙΗ, J=7.3Hz), 4.3 - 4.4(m, IH), 7.2-7.7 (m, 11 H),
    [0539] 7.78(d, IH, J=7.6Hz), 7.92(d,lH, J=7.6Hz), 8.04(d, IH, J=7.6Hz),
    [0540] 8.36(d, IH, J=7.6Hz)
    [0541] (41) 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 ー4一 〔2—ヒ ドロキシ一 3— (N—メチルー N—フエニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン （化 合物 58 )
    [0542] 油状物質
    [0543] N R(D S0-d6, 5ppm)：
    [0544] 1.35-1.52 (m， 2H) , 1.99 (q, 2H, J=8Hz)， 2.25-2.56 (ID, lOH) ,
    [0545] 2.56-2.76 (m， 2H)， 2.99 (s， 3H), 3.37 (d， 2H, J=9.5Hz)，
    [0546] 3.86(t,lH, J=8Hz), 3.91-4.05 (ra, IH), 6.68-6.83 (ra, 3H),
    [0547] 6.92— 7.07 (m，4H)， 7.10-7.33 (ra, 6H)
    [0548] (42) 化合物 58の 3塩酸塩 （化合物 59 )
    [0549] 白色結晶
    [0550] m. p. 192〜195 :
    [0551] IR(KBr錠剤）:
    [0552] 3425, 3235(shoulder), 2638〜2450, 1603, 1509, 1222, 1158,
    [0553] 835cm-1
    [0554] NMR(DMS0-d6) Sppm)：
    [0555] 1.56-1.76 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H), 3.06(s,3H), 3.12-3.98(m, 14H), 4.10(t,lH, J=8Hz), 4.16-4.42 (m.lH), 6.83(t, IH, J=7.3Hz),
    [0556] 6.98 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.19 (t， 4H, J=8.6Hz), 7.30 (t, 2H, J=7.7Hz) ,
    [0557] 7.35-7.50 (m, 4H) (4 3) 1一 〔4， 4一ビス （4—フルォ ϋフエニル） プチル〕 一 4— 〔3— (3, 4—ジメ トキシフヱ二ルチオ） 一 2—ヒドロキシプロピル〕 ピぺラジン (化合物 6 0 )
    [0558] 油状物質
    [0559] N R(CDC£3, dppm) ：
    [0560] 1.3- 1. (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.3-2.7 (m, 12H) , 3.8-4.0 (m， 2Η)，
    [0561] 3.84 (s, 3H), 3.85(s,3H), 6.9- 7.0 (m， 7H)， 7.1-7.2 (m, 4H)
    [0562] (4 4) 化合物 6 Qの 2塩酸塩 （化合物 6 1 )
    [0563] 白色結晶
    [0564] ra. p. 139〜141で
    [0565] IR(KBr錠剤） ：
    [0566] 3430, 2950, 2360, 1450， 1020, 830cm—1
    [0567] N R(D S0-d6, dppm)：
    [0568] 1.5-1.6(m,2H), 2.0-2. Km, 2H), 3.1 - 3.7 (m， 14H), 3.74 (s, 3H),
    [0569] 3.77(s, 3H), 4.0-4. Km,lH), 4.01(t， 1H, J=8Hz), 6.9-7. Km, 6H),
    [0570] 7.3-7.4 (m, 5H)
    [0571] (4 5) 1一 〔4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） プチル〕 一 4— 〔3— ( 4—ク ϋ口フヱニルメチルチオ） — 2—ヒドロキシプ πピル〕 ピぺラジン （化合 物 6 2)
    [0572] 油状物質
    [0573] NMR(CDC£3, < ppm)：
    [0574] 1.4- 1.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 12H), 2.6-2.7 (m, 2H),
    [0575] 3.7-3.8(rn,3H), 3.86 (t， 1H， J=8. lHz)， 6.9-7.0(m, 4H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.2-7.3 (ra, 4H)
    [0576] (4 6) 化合物 6 2の 2塩酸塩 （化合物 6 3)
    [0577] 白色結晶
    [0578] tn. P. 136〜138
    [0579] IR(KBr錠剤） ：
    [0580] 3320, 2550, 2340, 1450， 1160, 1090, 840cm"1 NMR(D S0-d6, 5ppm) ：
    [0581] 1.5-1.6(m,2H), 1.9-2.0(m, 2H), 3.0-3.8 (m, 14H), 3.74 (s, 2H),
    [0582] 3.95(t, 1H, J=8.1Hz), 4.1-4.2 (ID, 1H), 7.0-7. Km, 4H), 7.2-7.3(m, 8H), (4 7) 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 ー4一 〔2—ヒ ドロキシ— 3— (4—メ トキシフエ二ルメチルチオ） プロピル〕 ピぺラジン （化 合物 64)
    [0583] 油 物質
    [0584] NMR(CDC£3, 5p m) ：
    [0585] 1.5—1.6 (m，2H), 2.0-2. Km, 2H), 2.4-2.7 (m, 14H), 3.81(s,2H),
    [0586] 3.84(s,3H), 3.8-3.9(m, 1H), 3.96 (t, 1H, J=8.1Hz), 6.9-7.0(m, 2H)， 7.0-7. Km, 4H), 7.2 - 7.3 (m， 4H)， 7.4-7.5 (m, 2H)
    [0587] (4 8) 化合物 6 4の 2塩酸塩 （化合物 6 5 )
    [0588] 白色結晶
    [0589] m. p. 162- Ί64^
    [0590] IR(KBr錠剤） ：
    [0591] 3320, 2870, 2360, 1450, 1250, 840cm—1
    [0592] N R(DMS0-d6> δ PP ) ：
    [0593] 1.5— 1.6(m，2H)， 2.0 - 2.1 (m， 2H), 3.1 - 3.8 (m， 14H)， 3.72 (s, 3H),
    [0594] 3.75 (s, 2H)， 4.04 (t， 1H， J=8.1Hz)， 4.1-4.2 (tn, 1H)，
    [0595] 6.89 (d, 2H, J=8.9Hz)， 7.1-7.2 (ra, 4H) , 7.26 (d, 2H, J=8.9Hz) ,
    [0596] 7.3-7.4 (m, 4H)
    [0597] (4 9) 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロヰシ一 3— ( 3—フヱニルプロピルチオ） プ πピル〕 ピぺラジン （化合物 6 6)
    [0598] 油状物質
    [0599] N R(CDC£3, dppm) ：
    [0600] 1. -1.5 (m, 2H), 1.9-2. Km, 4H), 2.3-2.7 (m, 18 H), 3.7 - 3.8 (m, 1H)， 3.85 (t， 1H， J=8.1Hz)， 6.9-7.0 (m, 3H) , 7.2-7.3 (m, 10H)
    [0601] (5 0) 化合物 6 6の 2塩酸塩 （化合物 6 7 ) 白色結晶
    [0602] m. p. 183〜186で
    [0603] IR(KBr錠剤） ：
    [0604] 3430, 2340, 1650, 1510, 1160cm—1
    [0605] N R(D S0-d6, δ ppm) ：
    [0606] 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.92 (Sep, 2H, J=7.6Hz)， 2.1-2.2 (m， 2H) ,
    [0607] 2.6-2.8 (m， 8H)， 3.1-3.8 (m, 10H), 4.10 (t， 1H, J=7.6Hz)， 4.2-4.3 (ra， 1H)， ' 7.2-7.5 (m, 13H)
    [0608] (5 1 ) 1— 〔4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） ブチル〕 一4一 〔2—ヒ ド ϋキシー 3— （4—ニト 10フヱ二ルチオ） プ TPピル〕 ピぺラジン （化合物 6 8)
    [0609] 油状物質
    [0610] NMR(CDC£3l ppm) ：
    [0611] 1.3-1.5(m，2H)， 1.9-2. l(q,2H), 2.2-2.7 (m, 12H), 3. l-3.2(d,2H),
    [0612] 3.86 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.9-4.0(m, 1H), 6.9— 7.0 (ra， 4H) , 7.1 - 7.2 (ra， 4H) , 7.4-7.5 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H)
    [0613] (5 2) 化合物 6 8の 2塩酸塩 （化合物 6 9 ) tn. P. 184〜187
    [0614] IR(KBr錠剤） ： '
    [0615] 3420, 2360， 1510, 1340, 1220， 1090， 840cm-1
    [0616] NMR(D S0-d6) 5 ppm) ：
    [0617] 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.1-2.3 (q, 2H)， 3.1-3.9 (m, 14H) ,
    [0618] 4.10(t, lH, J=8.1Hz), 4.2-4.4(m, lH)) 7.1-7.3 (m, 4H),
    [0619] 7.3-7.5 (in, 4H)5 7.6-7.7 (m, 2H), 8.2- 8.3 (m， 2H)
    [0620] 参考例 3
    [0621] N— (2， 3—エポキシプロ ピル） 一 N—メチルスルホニルァニリ ンの合成 1.7gの N—メチルスルホニルァニリ ン （0.01モル） を 1 0 0m£の塩化メチレン に溶解し、 7 g (0.051モル） のェピブ口モヒ ドリ ンを加えた。 これに 1 2 gのテ トラプチルアンモニゥムブロミ ド（0.047モル） と 2 gの水酸化ナト リウム （0.05 モル） を 5m£の水に溶解したものを徐々に加えた。 これを一昼夜攪拌した。 50 m£の水で 3回水洗したのち塩化メチレンを減圧留去した。 これをシリ力ゲルク口 マトグラフィ一で精製し淡黄色の油状物質として標記化合物 1.9g (収率 83.7 %) を得た。
    [0622] IR(KBr錠剤） ：
    [0623] 1595, 1499, 1337, 1160cm—1
    [0624] NMR(CDC£3, 5ppm)：
    [0625] 7.27-7.47 (m, 5H), 3.72-4.13 (HI, 2H), 3.15-3.21(ro, 1H)， 2.97(s,3H),
    [0626] 2.76— 2.80 (dd，lH)， 2.52-2.54(dd,lH)
    [0627] 実施例 18
    [0628] 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一4— 〔2—ヒ ド πキ シ一 3— （N—メチルスルホニル一 N—フエニルァミノ） プロピル〕 ピぺラジン (化合物 70) 及びその 2塩酸塩 （化合物 71)
    [0629] 1.9gの N— (2, 3—エポキシプ αピル） 一 Ν—メチルスルホニルァニリン (0.083モル） と 1— 〔4, 4—ビス一 （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 ピペラ ジン 3.3g (0.01モル） をエタノール 100 ^中に溶解し、 室温にて一昼夜攪拌し た。 この反応物より溶媒を減圧留去したのち残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一にて精製し目的化合物 （化合物 70) を淡黄色油状物として 2.8g (収率 62 %) 得た。
    [0630] このうち 1 gを無水エタノールに溶解し 2 m£の濃塩酸を滴下したのち溶媒を減 圧留去して目的化合物の 2塩酸塩 （化合物 71) を 1.12g (収率 98.6%) 白色了 モルファスとして得た。
    [0631] 化合物 70
    [0632] NMR(CDC ， ^ppm)：
    [0633] 7.65-7.31(m,5H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.02-6.87 (m, 4H),
    [0634] 3.88-3.70 (m,3H), 3.65-3.48 (m,lH), 3.01(s，3H)， 2.47-2.27 (m, 12H),
    [0635] 2.09-1.93 (2H), 1.52-1.23 (ra,2H)
    [0636] 化合物 71 IR(KBr錠剤） ：
    [0637] .2649, 2558, 2438, 1602, 1508, 1334, 1222, 1156cm-1
    [0638] NMR(CD3DD, dppm) ：
    [0639] 7.87-7.27 (ra, 9H)， 7.04—7.27 (ra， 4H)， 4.24-3.31 (m，扇 ,
    [0640] 2.97 (s, 3H), 2.15— 2.02 (m,2H), 1.73 (bs, 2H)
    [0641] 参考例 4
    [0642] N- (2, 3—エポキシプロピル） 一 N— (4—メチルフヱニル） スルホニル ァニリンの合成
    [0643] 水素化ナト リ ウム (6 0 %) 0.48 g (12.0ミ リモル） の乾燥 DMF l Omg懸濁 液に、 アルゴン雰囲気下、 室温で攪拌しながら、 N— (4—メチルフ Lニル） ス ルホニルァユリン 2.59g (10.5ミ リモル） に乾燥 DMF 1 0m2を加えた溶液を 1 0分要し滴下し、 同条件下で 3 0分攪拌した。 これに同条件下、 ヱビブロモヒ ドリン 1.37g (10.0ミ リモル） に乾燥 DMF 1 0m£を加えた溶液を 1 0分要し滴 下し、 つづいて同条件下で 2 2時間攪拌した。 その後、 反応液を冷 0.5N—永酸化 ナト リウム 2 0 0 m£に注ぎ、 エーテルで抽出した （5 0m£x 3) 。 全エーテル層 は合わせて永 （5 Onigx 3) 、 飽和食塩氷 （5 O ) で洗い、 無水硫酸ナトリゥ ム乾燥後、 溶媒留去した。 残渣油扰物質を η—^ ^キサンで 3回デカント法にて洗 い、 減圧乾燥することにより、 目的物を黄色面体として 2.00 g (収率 66.0%) 得 0
    [0644] m. P. 75〜78t
    [0645] IR(KBr錠剤） ：
    [0646] 1594 1493, 1343, 1164, 1093, 1065, 863cm一1
    [0647] NMR(CDC£3, dppm) ：
    [0648] 2.36-2.48(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H),
    [0649] 3.58-3.77 (m， 2H) , 7.03-7.13 (ra, 2H) , 7.20-7.36 (m， 5H)，
    [0650] 7.44-7.54 (m, 2H)
    [0651] 実施例 1 9
    [0652] 1— 〔4, 4—ビス （4—フルォ nフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ドロキ シ一 3— (N- (4ーメチルフヱニル） スルホニル一 N—フヱニルァミノ） プロ ピル〕 ピぺラジン （化合物 7 2) 及びその 2塩酸塩 （化合物 7 3) 参考例 4で得られた原料を用い、 実施例 1 8と同様にして標記化合物を得た。 化合物 7 2
    [0653] 油状物質
    [0654] N R(CDC£3, Sppm) ：
    [0655] 1.31-1. 6 (m, 2H), 1.98(q,2H, J=8Hz), 2.20-2.39(m,8H),
    [0656] 2.41(s,3H), 2.46-2.60 (tn, 4H), 3.59 (d, 2H, J=6Hz), 3.64-3.77 (m, 1H),
    [0657] 3.85(t,lH, J=8Hz), 6.95(tt， 3H， J=2.5, 9Hz)， 7.01-7.09 (m, 2H),
    [0658] . 7.09-7.19 (m, 4H) , 7.19-7.33 (in, 6H) , 7.45 (d, 2H, J=8.5Hz)
    [0659] 化合物 7 3
    [0660] 白色結晶
    [0661] m. P. 132〜136t
    [0662] IR(KBr錠剤） ：
    [0663] 3440, 3330, 3299, 2643〜2437， 1625(shoulder), 1601， 1508,
    [0664] 1454, 1335, 1223, 1161， 835, 823cm-1
    [0665] NMR(D S0-d6, d PPm) ：
    [0666] 1.55-1.77 (m, 2H), 2.05-2.2 (in, 2 H), 2.49 (s, 3H), 3.00-3.95 (m, 14H),
    [0667] 3.95-4.05 (m, 1H), 4.11 (t， 1H， J=8Hz)， 7.10-7.27(m,6H),
    [0668] 7.27-7.57 (m,llH)
    [0669] 実施例 2 0 "
    [0670] 実施例 1 8と同様にして下記の化合物を得た。
    [0671] (1) 1— 〔3— (N—ァセチル一 N—フエニルァミノ） 一2—ヒ ドロキシプロ ピル〕 一4— 〔4, 4一ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 ピぺラジン （化 合物 7 4)
    [0672] 油状物質
    [0673] N R(CDC£3, <5ppm) ：
    [0674] 1.31-1.47(m, 2H), 1.86(s，3H)， 1.90-2.05 (ra, 2H), 2.20-2.47 (m, 10H), 2.47-2.63 (m, 2H)， 3.60-4.00 (m， 4H)， 6.88-7.00 (m， 4H) ,
    [0675] 7.07-7.20 (m, 4H) , 7.20-7.28 (m, 2H) , 7.28-7.46 (m， 3H) ( 2 ) 化合物 74の 2塩酸塩 （化合物 75 )
    [0676] 白色結晶
    [0677] m. p. .182〜185で
    [0678] IR(KBr錠剤） ：
    [0679] 3400, 3275 (shoulder), 2650~246 1651, 1594, 1508, 1223,
    [0680] 833cm-1
    [0681] N R(DMS0-d6, (5 ppm)：
    [0682] 1.53-1.74(m,2H), 1.80(s,3H), 2.00-2.22 (m52H), 3.00-4.05 (m, 14H), 4. ll(t,lH, J=8Hz), 4.16— 4，30(ra，lH)， 7.20 (t， 4H， J=9Hz)，
    [0683] • 7.30-7.50 (m, 5H), 7.50-7.63 (in, 4H)
    [0684] (3) 1— 〔4， 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 ー4一 〔3— (N, N—ジフヱニルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺラジン （化合物 76) 油状物質
    [0685] N R(CDC£3, 5 m)：
    [0686] 1.30-1.45 (m, 2H)， 1.90-2.10 (q, 2H)， 2.20-2.45 (m， 10H)，
    [0687] 2.45-2.60 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 6.90-7.00(m,6H), 7.05 (d, 4H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.20 (t, 4H)
    [0688] ( 4 ) '化合物 76の 2塩酸塩 （化合物 77 )
    [0689] 白色結晶
    [0690] ID. p. 104〜112t
    [0691] IR(KBr錠剤） ：
    [0692] 3330, 2923, 2560, 2366, 1595, 1502, 1450, 1225, 1159， 832， 755,
    [0693] 699cm-1
    [0694] N R(D S0-d6, δρρπι)：
    [0695] 1.60-1.70 (m,2H), 1.90-2.20 (q,2H), 3.00-3.90 (m, 14H), 4.03(t, 1H)，
    [0696] 4.20-4.30 (m, 1H), 6.90-7.00 (t, 2H), 7.00-7.15(ni,8H), 7.20-7.40 (m, 8H) (5) 1— 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—ヒ ド 口キシ一 3— (N—フヱニル一 N—フヱニルメチル了ミノ） プロピル〕 ピペラジ ン （化合物 78 ) 油状物質
    [0697] 關 R (CD 3, Sppm) ：
    [0698] 1.30-1.50 (tn, 2H) , 1.90-2.05 (q, 2Η) , 2.20-2.50 (m, 10Η) ,
    [0699] 2.50-2.70 (m,2H), 3.47 (d, 2H), 3.85(t, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H),
    [0700] 4.66(d，2H), 6.65— 6.80 (m,3H)， 6.90-7.00 (m, 4H), 7.00-7.30(m, 11H) ( 6 ) 化合物 7 8の 3塩酸塩 （化合物 7 9 )
    [0701] 白色結晶
    [0702] ra. p. 112〜118t
    [0703] IROiBr錠剤) ：
    [0704] . 3554, 3411, 2565, 1602, 1506, 1225, 832cm一1
    [0705] NMR(D S0-d6, 6 PPm) ：
    [0706] 1.50-1.70 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 3.00-3.90(m, 14H), 4.03(t,lH), 4.40— 4.50 On, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.62(t，lH)， 6.79(d，2H),
    [0707] 7.00-7.40(m, 15H)
    [0708] (7) 1 - 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） プチル〕 一4一 〔3— (N 一エトキシカルボ二ルー N—フエニルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル〕 ピぺ ラジン （化合物 8 0)
    [0709] 油状物質
    [0710] N R(CDC£3, 5ppm) ：
    [0711] 1.1- 1.3(t, 3H, J=6.9Hz), 1.3-1.5 (m, 2H)， 1.9-2. l(q, 2H),
    [0712] 2.2- 2.7(m, 14H), 3.5-4.0(m,2H), 4.14(q,2H, J=6.9Hz), 6.9-7.5 (m, 13H) ( 8 ) 化合物 8 0の 2塩酸塩 （化合物 8 1 )
    [0713] 白色結晶
    [0714] IR(KBr錠剤) ：
    [0715] • 3420, 2560, 1510， 1220, 1160， 830cm-1
    [0716] N R(D S0-d6, δ PPm) ：
    [0717] 1.1—1.3 (t，3H，J=6.9Hz), 1.6— 1.8 (m， 2H), 2.1-2.2(q,2H, J=7.6Hz),
    [0718] 2.9-3.9 (m, 14H)， 4.1-4.3 (m， 4H)， 7.1-7.5 (m, 13H)
    [0719] 実施例 2 1 実施例 1 1及び 1 2と同様にして下記の化合物を得た。
    [0720] (1 ) 1— 〔4, 4—ビス （4一フルオロフヱニル） ブチル〕 一 4一 C 2一 i>？ン ゾキシ一 3—フユ二ルチオプロピル〕 ピぺラジン （化合物 8 2)
    [0721] 油状物質
    [0722] 龍 R(CDC , Sppra) ：
    [0723] 1.4-1.5 (m,2H)， 1.9-2.0 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 12H), 3.6-3.7 (m, 1H),
    [0724] 3.86 (t， 1H, J=7.8Hz), 4.59 (d, 2H, J=3.0Hz)， 6.9-7.0 (m, 4H) ,
    [0725] 7.1-7.2 (m, 5H), 7.2-7.4 (ra, 9H)
    [0726] ( 2 ) 化合物 8 2の 2塩酸塩 （化合物 8 3 )
    [0727] 白色結晶
    [0728] m. p. · 84〜86
    [0729] IROCBr錠剤） ：
    [0730] 3440, 2930, 2550, 2450, 1510， 1220, 1060, 840cm一1
    [0731] NMR(DMS0-d6, δ ppm) ：
    [0732] 1.6-1.7 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 14H), 4.0— 4. l(m, 1H),
    [0733] 4.3-4.4(m, lH), 4.6— 4.7 (s， 2H)， 7.1-7.2 (m, 4H), 7.4-7.6 (ms HH)
    [0734] (3) 1一 〔4， 4—ビス （4一フルオロフヱニル） プチル〕 一4一 〔2—エト キシカルボニルメ トキシー 3—フヱニルチオプロ ピル〕 ピぺラジン （化合物 8 4)
    [0735] 油状物質
    [0736] IR(KBr錠剤） ：
    [0737] 3410, 2940, 1740, 1510, 1280, 1160, 830cm-1
    [0738] N R(CDC£3, Sppm) ：
    [0739] 1.28(t, 3H, J=7.6Hz), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.9-2.0(m, 2H), 2.3-2.7 (m, 12H),
    [0740] 3.1-3.2 (m, 2H), 3.63 (t, 1H, J=5.9Hz), 3.85 (t, 1H, J=T.8Hz),
    [0741] ' .17 (q, 2H, J=7.6Hz)， 4.24 (s, 2H) , 6.9-7.0 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 4H)，
    [0742] 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-T.5(m, 4H)
    [0743] 実施例 2 2
    [0744] 1一フヱニルチオメチル一 2— 〔4一 （4, 4一ビス （4—フルオロフェニ ル） プチル） ピぺラジン〕 エトキシ酢酸ナト リウム （化合物 8 5)
    [0745] 1ー 〔4, 4—ビス （4—フルオロフヱニル） ブチル〕 一4— 〔2—エトキシ カルボニルメ トキシ一 3—フヱニルチオプ ピル〕 ピぺラジン 0.05g (0.88ミ リ モル） をメタノール 1 0m£に溶かし 2.0NNaOH水溶液 1.75m£を加え、 アルゴンで置 換したのち、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を蒸留水 5 0m£に注ぎ希塩酸で中性 にもどしたのち、 ベンゼンにて抽出した。
    [0746] 無水硫酸ナト リウムにて乾燥したのち、 減圧下溶媒留去し、 残留物をカラムク 口マトグラフィー （シリカゲル， CHC£3:MeQH=9 7 : 3) で分錐した。 生成物を さらにベンゼン 2 0 J ^に溶かし、 飽和炭酸ナト リウムで洗浄後、 乾燥、 溶媒留去 することにより油状物質として標記化合物 2 2 Omg (収率 4 6%) を得た。
    [0747] NMR(CDC£3, dppm) ：
    [0748] 1.3-1. (m， 2H) , 1.9-2.0 (m, 2H) , 2.40 (t， J=7.6Hz, 2H) , 2.6-3.1 (m, 12H) , 3.6-3.7 (m, 1H) , 3.84 (t， 1H， J=7.8Hz)， 4.07 (ABq, 2H, J=17.3Hz) ,
    [0749] 6.9-7.0(m, 4H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 5H)
    [0750] 試験例 1
    [0751] カルシウム拮抗作用：
    [0752] 本発明のジフヱ二ルビペラジン誘導体並びにフルナリジンのカルシウム拮抗作 用試験を下記の方法で行つた。
    [0753] Wistar系雄性ラッ ト （3 0 0〜3 5 0 g) を放血致死させ開胸下に胸部大動脈 を摘出し、 幅 3〜4画のリング標本を作成した。 標本は混合ガス （9 5%〇2， 5 %C 02 ) を通気した 3 7土 0.5 の Krebs Henseleit 液を満たしたマグヌス管 中に懸垂し、 約 2 gの負荷を与えて張力変化を等尺性に記録した。
    [0754] カルシウム拮抗作用は、 K ^の濃度依存的収縮 （1 0〜6 OmM) の最大収縮を 5 0%抑制する被験薬物の濃度 （M) で示した。 結果を表 1に示す。 試験例 2
    [0755] 雌雄雑種成犬をペントバルビタール Naで麻酔後、 大腿動脈に血圧測定用の力二 ュウレ及び大腿静脈に薬物投与用のカニュウレを装着した。 更に、 血流量の測定 には、 椎骨動脈に血流量測定用のプローブを着け測定を行った。
    [0756] 薬物投与は、 本発明化合物については 1 0〜3 0 0 ( /g/kg, i. v. ) 、 フル ナリジンについては 3 0〜1 0 0 0 (jugZkg, i. v. ) の範囲で低濃度から投与 し 7^-ο
    [0757] 血流量の変化を表 2に示す。
    [0758] 2 化 合 物 濃 度 変化率
    [0759] ( i g/kg, 1. v. ) (%)
    [0760] 10 18
    [0761] 30 14
    [0762] 1 0 n n
    [0763] 1UU 80 π η
    [0764] 300 125
    [0765] 10 13
    [0766] 26
    [0767] 3 5
    [0768] 100 66 η η η
    [0769] dUU 87
    [0770] 10 7 η
    [0771] 30 15
    [0772] • 4 3
    [0773] 100 55
    [0774] 300 131
    [0775] 10 12
    [0776] η
    [0777] 30 25
    [0778] 4 1
    [0779] 100 66 oUU 0 7
    [0780] 0 1
    [0781] 30 8
    [0782] 100 27 フルナリ ジン
    [0783] 300 44
    [0784] 1000 55 試験例 3
    [0785] 急性毒性：
    [0786] 上記実施例で得られた本発明のジフエ二ルビペラジン誘導体の急性毒性試験を 下記の方法で行った。
    [0787] I C R系雄性マウスを 4週齢で購入し、 約 1 0日間の予備飼育の後実験に供し た。 マウスは実験の前日から 1 6時間絶食とした。 被験薬物は、 マウス体重 1 0 g当り 0. 2 m£になるように Soybean oi l に溶解し金属性胃ゾンデを用いて強制経 口投与した。 尚、 対照群は、 Soybean oi l のみを投与した。 投与後の観察期間を 1 4日間とし、 1 4日後の生存率からリツチフィールド ·ウィルコクソン法によ つて L D 5。値を求めた。
    [0788] その結果、 本発明のジフヱニルビペラジン誘導体はすべて lOOOmgZkg以上であ つん o
    [0789] 製剤例 1
    [0790] 化合物 1 24. Og
    [0791] 乳 糖 151. lg
    [0792] ヒ ドロキシプロピルセルロース 4. 9g
    [0793] コーンスターチ 20. Og
    [0794] 合 計 200. Og
    [0795] 化合物 1、 乳糖及びコーンスターチを 6 0号篩で篩過し、 均一に混合後、 練合 機に入れ、 ヒドロキシプ ピルセル D—スの氷溶液を注加して練合した。 次いで、
    [0796] 1 8号篩で篩過してから 5 で送風乾燥した。 乾燥後、 整粒して顆粒剤とし、 1包 5 0 O mgずつに分包した。
    [0797] 製剤例 2
    [0798] 化合物 2 60. 0g
    [0799] 乳 糖 118. 5g
    [0800] コ一ンスタ一チ 20. 0g
    [0801] タルク 1. 5g
    [0802] 合 計 200. 0g
    [0803] 上記成分を細かく粉末とし、 均一な混合物になるよう充分に攪拌した後、 これ を 0. 2gずつゼラチンカプセルに充塡して経口投与用の力プセル剤を得た c 製剤例 3
    [0804] 化合物 3 60. Og
    [0805] 乳 糖 113. lg
    [0806] コーンスターチ 20. 0g
    [0807] ヒ ドロキシプロピルセルロース 4. 9g
    [0808] ステアリ ン酸マグネシウム 2. Og
    [0809] 合 計 200. Og
    [0810] 化合物 3、 乳糖及びコーンスターチを 6 0号篩で篩過し、 均一に混合後、 練合 機に入れ、 ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を注加して據合後、 5 0 :で 送風乾燥した。 乾燥後、 1 6号篩を通して整粒を行い、 これにステアリ ン酸マグ ネシゥムを均一に混合し、 打錠機で打錠して直径 8画、 重量 2 0 O mgの錠剤を得 た。
    [0811] 製剤例 4
    [0812] 化合物 1 6 6. 0g
    [0813] ウイテツプゾ一ル（H-15) 72. Og
    [0814] ウイテツブゾール（E - 75) 72. Qg
    [0815] 合 計 150. 0g
    [0816] ウイテツブゾール（H- 15)及びウイテツブゾール（B-75)を 5 0〜6 0 で混融し、 あらかじめ乳鉢内で研和して微粉末としておいた化合物 3に攪拌しながら徐々に 加え、 充分に混合して均一にした。 これを坐剤型に 1. 5gずつ注入し、 室温で放冷、 固化して坐剤を得た。
    [0817] 製剤例.5
    [0818] 化合物 2 8 1. Og
    [0819] 0. IN塩酸 10. Offl£
    [0820] ベンジルアルコール 30. 0m£
    [0821] 注射用蒸留水 mm
    [0822] 全 量 1000. 0m£
    [0823] 注射用蒸留水 4 0 0 m£に 0. 1N塩酸 10m£を加え、 これに化合物 5を溶解する。 こ の溶液にペンジルアルコール 3 0 m£と注射用蒸留水の適量を加え、 NaOHにて pH 3. 0に調整し、 全量を 1000m£としてから 1 のアンプルに充塡し、 髙圧蒸気滅 菌を行って注射剤を得た。
    [0824] 産業上の利用可能性
    [0825] 本発明のジフユ二ルビペラジン誘導体は優れた力ルシゥ厶拮抗作用を有し、 か つ副作用も少ないものである。 従って、 これを有効成分とする循環器用薬は、 髙 血圧症、 狭心症、 脳血流障害、 不整脈などの循璟器系疾患の治療及び予防に極め て有用である。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    次の一般式 （1 )
    〔式中、 R1及び R2は同一か又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 ハ inゲ ン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 氷酸基、 エステル化 されていてもよいカルボキシル基又はトリフルォロメチル基を示し、 R3は永素原 子、 アルキル基、 ァラルキル基、 ァシル基、 ニトロ基又はエステル化されていて もよいカルボキシメチル基を示し、 Arは 1〜3個のハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァシル基、 水酸基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置 換スルホニル基、 了リール基、 ト リフルォロメチル基が置換していてもよいフエ
    ニル基又はナフチル基を示し、 Ζ はィォゥ原子又は- Ν- (R*は水素原子、 アルキ ル基、 ァラルキル基、 ァシル基、 ァリール基、 置換スルホニル基又はエステル化 されていてもよいカルボキシル基を示す） を示し、 mは 1〜5の数を示し、 nは 0〜 5の数を示す〕
    で表わされるジフヱ二ルビペラジン誘導体又はその塩。
    2. 請求項 1記載のジフュニルピぺラジン誘導体又はその塩を有効成分とする循 環器用薬。
    3. 高血圧症、 狭心症又は腦循環障害を予防又は治療するものである請求項 2記 載の循環器用薬。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    AU774071B2|2004-06-17|Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
    KR100231089B1|1999-11-15|혈소판 응집 억제제인 헤테로시클릭 유도체
    JP5208510B2|2013-06-12|呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体
    DK2152258T3|2016-08-22|Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, acridine dibenzosuberone AND DERIVATIVES AND USES
    AU629595B2|1992-10-08|Pyrimidines and their pharmaceutical acceptable salts thereof, and their use as medicines
    JP4343690B2|2009-10-14|プロテアーゼ阻害薬としてのシアノアルキルアミノ誘導体
    JP4129286B2|2008-08-06|新規チアゾリジン−４−オン誘導体
    ES2620634T3|2017-06-29|Activadores de piruvato quinasa humana
    EP0291916B1|1992-08-12|Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
    EP0328251B1|1994-04-13|2-|ethylphenoxyacetamides and processes and intermediates for their preparation
    ES2647602T3|2017-12-22|Derivados de ácido 5-|-3-hidroxi-piridin-2-il)-carboxílico como intermedios para la preparación de sus ácidos carbonilamino alcanoicos, ésteres y amidas
    ES2333445T3|2010-02-22|Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
    EP0582164B1|1998-12-23|Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
    JP2617546B2|1997-06-04|３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法
    AU2001244136B2|2005-04-14|8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives with a sulphonamido or sulphono substituent in the 2 position, method for production thereof and use thereof as medicament
    FI69839B|1985-12-31|Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva difenylmetoxialkylpiperazinderivat
    DK167759B1|1993-12-13|Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter
    CA1254212A|1989-05-16|Amine derivatives, salts thereof, process forpreparing the same and an anti-ulcer agent containing the same
    US2629736A|1953-02-24|Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
    KR100837420B1|2008-06-12|5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
    SU589915A3|1978-01-25|Способ получени замещенных бензазолов
    ES2382806T3|2012-06-13|Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
    US6306854B1|2001-10-23|Chemical compounds
    AU603012B2|1990-11-01|N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin 1- desoxymannojirimycin, processes for their preparation and their use in medicaments
    CA2190973C|2001-06-19|Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0549796B1|1998-04-29|
    ES2117013T3|1998-08-01|
    DE69129333D1|1998-06-04|
    AT165600T|1998-05-15|
    KR0173141B1|1999-02-01|
    EP0612738A1|1994-08-31|
    CA2091248A1|1992-03-14|
    TW205034B|1993-05-01|
    JP3101677B2|2000-10-23|
    EP0549796A1|1993-07-07|
    AU8491691A|1992-04-15|
    KR930702321A|1993-09-08|
    AU654969B2|1994-12-01|
    EP0549796A4|1993-09-29|
    DE69129333T2|1998-08-20|
    US5391552A|1995-02-21|
    CA2091248C|2002-11-05|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    DE3723648A1|1987-07-17|1989-01-26|Sandoz Ag|Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel|US5342839A|1988-09-21|1994-08-30|Basf Aktiengesellschaft|2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituted piperazines, their preparation and use|
    WO1995000149A1|1993-06-25|1995-01-05|Pola Chemical Industries, Inc.|Inhibiteur de reincorporation de dopamine|
    JP2007532492A|2004-04-09|2007-11-15|ニューロメッドファーマシューティカルズリミテッド|カルシウムチャネルブロッカーとしてのジアリールアミン誘導体|DE3068678D1|1979-08-10|1984-08-30|Sandoz Ag|3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them|
    DE3200304A1|1981-01-16|1982-08-26|Sandoz Ag|3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel|
    DE3600390A1|1986-01-09|1987-07-16|Hoechst Ag|Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel|
    DE3831993A1|1988-09-21|1990-03-29|Basf Ag|2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte piperazine und homo-piperazine, ihre herstellung und verwendung|DE4404249C2|1994-02-10|2001-10-18|Basf Ag|Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel|
    JP3571114B2|1995-07-11|2004-09-29|ポーラ化成工業株式会社|麻薬拮抗剤|
    US20040259866A1|1998-06-30|2004-12-23|Snutch Terrance P.|Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties|
    US6951862B2|1998-06-30|2005-10-04|Neuromed Technologies, Inc.|Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties|
    US20050227999A1|2004-04-09|2005-10-13|Neuromed Technologies Inc.|Diarylamine derivatives as calcium channel blockers|
    US7186726B2|1998-06-30|2007-03-06|Neuromed Pharmaceuticals Ltd.|Preferentially substituted calcium channel blockers|
    US20040266784A1|1998-06-30|2004-12-30|Snutch Terrance P.|Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine|
    US20060084660A1|1998-06-30|2006-04-20|Neuromed Technologies Inc.|Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties|
    EP2019676A2|2006-05-11|2009-02-04|Neuromed Pharmaceuticals, Ltd.|Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds|
    US8409560B2|2011-03-08|2013-04-02|Zalicus Pharmaceuticals Ltd.|Solid dispersion formulations and methods of use thereof|
    MX2013010306A|2011-03-08|2013-12-09|Zalicus Pharmaceuticals Ltd|Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas.|
    法律状态:
    1992-04-02| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA JP KR US |
    1992-04-02| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1993-03-08| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2091248 Country of ref document: CA |
    1993-03-10| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991915997 Country of ref document: EP |
    1993-07-07| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991915997 Country of ref document: EP |
    1998-04-29| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1991915997 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP24352690||1990-09-13||
    JP2/243526||1990-09-13||DE69129333T| DE69129333T2|1990-09-13|1991-09-13|Diphenylpiperazinderivat und dieses enthaltendes arzneimittel für kreislauforgane|
    EP91915997A| EP0549796B1|1990-09-13|1991-09-13|Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same|
    CA002091248A| CA2091248C|1990-09-13|1991-09-13|Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same|
    US07/988,911| US5391552A|1990-09-13|1991-09-13|Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same|
    KR1019930700745A| KR0173141B1|1990-09-13|1991-09-13|디페닐피페라진 유도체 및 이를 함유하는 순환기용 약|
    AU84916/91A| AU654969B2|1990-09-13|1991-09-13|Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same|
    JP03515013A| JP3101677B2|1990-09-13|1991-09-13|ジフェニルピペラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬|
    [返回顶部]